Актуализация на токсичността на 5-FU - RoseUp Association
Широко използван в химиотерапията, 5-FU може да предизвика тежка или дори летална токсичност. За щастие съществуват прогностични тестове за тези странични ефекти. Роуз прави равносметка.
5-флуороурацил (5-FU) е една от най-предписваните химиотерапии за лечение на солидни тумори (рак на гърдата, дебелото черво, стомаха, УНГ и др.).
Нищо ли не означава тази абревиатура 5-FU? Всъщност той се използва в комбинация с други молекули в различни протоколи. В протокола FEC, предписан при рак на гърдата: „F“ за 5-флуороурацил, „E“ за епирубицин и „C“ за циклофосфамид. Това е и „F“ на протоколите CMF, FAC (рак на гърдата), FOLFOX, FOLFIRINOX (рак на храносмилателната система) ...
5-FU може да се приема и перорално като пролекарство, капецитабин (Xeloda®): молекула, която ще се превърне в 5-FU веднъж в тялото.
Неблагоприятни ефекти
Както всички химиотерапии, 5-FU предизвиква клетъчна токсичност. По този начин унищожава туморните клетки. Въпреки това, тежки неблагоприятни токсичности се наблюдават при 10 до 40% от пациентите 1. Те могат да бъдат животозастрашаващи за пациента: хематологични увреждания (намаляване на броя на тромбоцитите и имунните клетки в кръвта), храносмилателни (диария, повръщане), сърдечни нарушения, мукозит, синдром на ръката и крака ... В 0,2 до 0, 8% от случаите 1, тези токсичности са фатални. Тези токсичности се проявяват рано: като цяло, по време на първите 2 курса на химиотерапия.
Между 2005 г. и 2015 г. са съобщени 1 505 случая на сериозни нежелани реакции, включително 133 токсични смъртни случая в центровете за фармакологична бдителност в Марсилия. Фигура със сигурност е подценена. INCa изчислява, че близо 80 000 души са изложени всяка година на химиотерапия с помощта на 5-FU или капецитабин във Франция. Следователно математически бихме стигнали до цифра между 160 и 640 смъртни случая годишно. „Тогава това зависи от прилагания протокол за химиотерапия. FEC, предписан за рак на гърдата, има по-ниска доза 5-FU от FOLFOX, например предписан за рак на храносмилателната система. Следователно нежеланите реакции са по-малко тежки. 5-FU също много рядко се използва самостоятелно, той се комбинира с други молекули. Поради това е трудно да се разбере дали 5-FU е единствената причина за токсични смъртни случаи "нюанс Джозеф Чиколини, фармаколог в болницата Timone в Марсилия.
Защо тези отравяния ?
Основната причина за токсичност е известна от 90-те години: това е пълен или частичен дефицит на DPD (дихидропиримидин дехидрогеназа), отговорен за инактивирането на 5-FU. Просто казано, при някои хора този ензим не си върши работата и позволява на токсичната молекула да се натрупва в тялото им. „Обикновено 5-FU се елиминира бързо в нашето тяло от ензима DPD. Но за хората с дефицит стандартната доза 5-FU, която им се прилага, е твърде голяма в сравнение с тази, която трябва да получат, което предизвиква токсичност, която може да бъде фатална “, обяснява д-р Michèle Boisdron-Celle., ръководител на отдела за ракова патология в Западния институт по рака, на нашите колеги от Фигаро.
Токсичности, които могат да бъдат предотвратени
Дефицитът на DPD може да бъде оценен с обикновен кръвен тест. Това прави CHU de la Timone в Марсилия, която предлага този рутинен тест от 2009 г. "Извършваме профилактично типизиране на всички хоспитализирани пациенти, отговарящи на условията за химиотерапия на базата на 5-FU или капецитабин. В случай на доказан риск (дефицит на DPD), след това се предлага корекция на дозите в консултация с медицинския екип. Не става въпрос да се направи без 5FU, чиято ефективност се признава, а за персонализиране на дозите, така че да се поддържа качеството на грижите, като същевременно се ограничава рискът от тежка токсичност. В Марсилия тази имплантация доведе до ясно намаляване на броя на тежките токсични ефекти, без да се нарушава терапевтичната ефикасност на лечението. Следователно превантивното типизиране на DPD е част от развитието на прецизната медицина в онкологията ", подчертава д-р Джоузеф Чиколини, фармаколог в CHU de la Timone в Марсилия.
Тъй като болницата в Тимоне е изследвана за DPD, лекарите са получили доказателство, че прилагането на намалени дози не намалява ефективността на лечението. „За година и половина проследихме 200 пациенти, лекувани в УНГ отделението“, обяснява д-р Ciccolini. Около 10% от тях са имали дефицит на DPD. Дадохме им 20% до 50% намалени дози в сравнение със стандартната дозировка и не установихме разлика в ефикасността в сравнение с пациентите без дефицит. Не е имало загуба на късмет при лечението на рак. "
Съществуват няколко теста
Поради това по-голямата част от токсичността за 5-FU и капецитабин може да се очаква чрез тест ... или по-скоро тестове. Тъй като има няколко, всички направени от обикновен кръвен тест.
- Тестове за генотипиране търсете мутации в гена DPD (DPYD), които причиняват отказ на ензима. Всеки индивид има своите гени в два екземпляра: едното копие е наследено от майка си, другото от баща си. Дефицитът е частичен, когато само едно от 2-те копия е мутирало - това се нарича хетерозиготност - тъй като другото немутирано копие все още изпълнява своята функция. Дефицитът е пълен, когато 2-те копия на гена са мутирали - говорим за хомозиготност.
Досега са идентифицирани четири мутации, водещи до дефицит на DPD (* 2A, * 13, p.D949V и HapB3). Има много вероятно много повече. Известните 4 мутации всъщност не обхващат всички случаи на токсичност. Смята се, че само една четвърт от тежките ранни токсичности за 5-FU или капецитабин може да се обясни с наличието на поне една от тези мутации 1. Освен това, тези тестове не могат да предвидят случаи на токсичност при хора от африкански или азиатски произход: 4-те идентифицирани мутации наистина липсват в тези популации.