Транс-чревна екскреция на холестерол (TICE) - нов път за прочистване на холестерола
Клер Бланшар, #, Франсоа Моро, #, Бертран Карио и Седрик Льо Май *
IRS-UN, институт за гръден кош, Инсертна единица UMR 1087/CNRS UMR 6291, 8, quai Moncousu, 44007 Nantes Cedex 1, Франция
Червата играе решаваща роля за усвояването и лимфната секреция на холестерол под формата на хиломикрони. Откриването на екскрецията транс-Чревният холестерол (TICE) засилва участието на червата в метаболизма на холестерола. CTBT е индуцируем, допълващ екскрецията през жлъчния канал и позволява директно елиминиране на холестерола от кръвта в лумена на червата. Този път е слабо характеризиран, но наскоро бяха идентифицирани няколко молекулярни играчи в TICE. Две проучвания показват, че TICE участва в обратния холестерол, антиатерогенен транспортен път, което предполага, че неговата стимулация може да помогне за намаляване на сърдечно-съдовите заболявания.
Тънките черва играят решаваща роля в диетичната и жлъчната абсорбция на холестерол, както и в лимфната му секреция като хиломикрони (липопротеинов екзогенен начин). Наскоро се появи нов метаболитен път, наречен TICE (транс-чревна екскреция на холестерол), който играе централна роля в метаболизма на холестерола. TICE е индуцируем начин, допълващ хепатобилиарния път, позволяващ елиминирането на плазмения холестерол директно в лумена на червата чрез ентероцитите. Този път е слабо характеризиран, но наскоро бяха идентифицирани няколко молекулярни участници в TICE. Въпреки че става въпрос за дебат, две независими проучвания показват, че TICE участва в антиатерогенния обратен транспорт на холестерола. По този начин TICE е иновативна лекарствена цел за намаляване на сърдечно-съдовите заболявания.
C. Blanchard и F. Moreau направиха еквивалентен принос за написването на ръкописа.
Схематично представяне на екскрецията транс-чревен холестерол и жлъчна екскреция.
През 2007 г. холандският екип на Groen’s представи първата демонстрация на съществуването на екскреция транс-чревен холестерол в кръвта (ICST) (Фигура 1) [8]. Изследователите създават отклоняване на жлъчните пътища и перфузират чревния лумен с изо-осмотичен разтвор, съдържащ холестеролни акцептори; след това те измериха, 30 минути след интравенозното инжектиране на радиоактивен холестерол, появата му в чревните перфузати. И накрая, същата тази група показа, че TICE е активен предимно в проксималната част на червата; авторите изчисляват, че при мишки C57BL6 33% от фекалния холестерол ще идва от TICE, докато 17% ще идва от жлъчния канал. Тези резултати превръщат TICE в основен път за изчистване на холестерола от тялото [9]. Обаче относителният принос на този път към фекалната екскреция на холестерол вероятно зависи от генетичния произход на изследваната мишка; при FVB мишки (Приятел вирус В-тип), приносът за CTBT ще бъде 20% [6].
Понастоящем молекулярните механизми, регулиращи този метаболитен път, остават слабо характеризирани. Този преглед обобщава познанията, налични понастоящем за ДВЗИ.
Кои липопротеини доставят холестерол на TICE ?
Поради своята хидрофобност холестеролът циркулира в кръвта в сферични молекулярни комплекси, съставени от липиди и протеини (аполипопротеини, Апо), наречени липопротеини. Има два основни класа липопротеини: Апо-В липопротеини (хиломикрони, VLDL [липопротеин с много ниска плътност], LDL) и Apo-A липопротеини (HDL, липопротеин с висока плътност).
Молекулярни актьори, участващи в CTBT. Представени са някои участници, участващи или потенциално замесени в TICE: LDL и техните рецептори (LDLR), HDL и някои чревни транспортери (ABCB1a/b, ABCG5/8 и NPC1L1).
Идентифициране на транспортьори на холестерол, участващи в TICE
Приемникът чистач клас BI (SRBI), за който е известно, че взаимодейства с LDL и HDL, се изразява на апикално и базолатерално ниво на ентероцитите. Ван дер Велде и др. показа, че FVB мишки, хранени с високо съдържание на мазнини или с високо съдържание на мазнини западен, имат значително повишен ICRT в сравнение с мишки, подложени на контролна диета [15] (виж по-долу), и тези диети също индуцират чревна експресия на SRBI [15]. С оглед на тази корелация, авторите предполагат, че SRBI може да участва активно в CTBT. Въпреки това, при мишки SRBI в безсъзнание (KO), TICE е или немодифициран [14], или значително увеличен [15]. По същия начин, свръхекспресията на SRBI при мишки с дефицитна екскреция на билиарния холестерол не оказва значително влияние върху екскрецията на фекален холестерол [16]. Тези резултати показват, че SRBI не играе основна роля в дейността на TICE. Възможно е също така, че общият дефицит на SRBI се компенсира от други протеини, експресирани в базолатералния полюс.
LDL рецепторът (LDLR) се експресира в базолатералната мембрана на ентероцитите, където осигурява по-голямата част от усвояването на LDL от ентероцитите при гризачи (Фигура 2) [10]. Мишките с дефицит на пропротеин конвертаза субтилизин кексин тип 9 (мишки PCSK9), естествен инхибитор на LDLR, се характеризират с голямо количество чревен LDLR и значително повишен ICRT в сравнение с този на дивите мишки [10]. Обратно, инжектирането на рекомбинантен PCSK9 протеин в тези дефицитни мишки разгражда чревния LDLR и намалява TICE с 35%. Инхибиторният ефект на PCSK9 върху TICE зависи от LDLR, тъй като не е наблюдаван при LDLR-KO мишки [10]. Едновременно с това, статините, които повишават експресията на LDLR, стимулират TICE при диви мишки, но нямат ефект при LDLR-KO мишки. Тези резултати предполагат, че LDLR е ключов играч в TICE, тъй като острата модулация на неговия израз променя нивата на TICE. Неочаквано обаче LDLR дефицитът при мишките не намалява TICE, но има тенденция да го увеличава, което предполага създаването на алтернативни дългосрочни компенсаторни пътища, които предстои да бъдат идентифицирани [10].