Стомашно-чревна бариера; EWST Превод

Стомашно-чревна бариера

Стомашно-чревната лигавица образува бариера между тялото и лека среда, която не само съдържа хранителни вещества, но е заредена с потенциално враждебни микроорганизми и токсини. Предизвикателството е да се позволи ефикасен транспорт на хранителни вещества в епитела, като същевременно се изключва строго преминаването на вредни молекули и организми в животното. Изключващите свойства на стомашната и чревната лигавица се наричат "стомашно-чревна бариера".

Ясно е, че редица първични стомашно-чревни заболявания водят до нарушаване на лигавичната бариера, позволявайки ескалация до системни заболявания. Също толкова ясно е, че много системни болестни процеси водят до влошаване на стомашно-чревната бариера, като по този начин добавят допълнителна обида към вече компрометирана система. Разбирането на същността на бариерата може да помогне за прогнозиране на подобни събития и да помогне в профилактичните или активните терапии.

Стомашно-чревната бариера често се обсъжда като имаща два компонента:

Вътрешната бариера

Външна бариера се състои от секрети и други влияния, които не са физически част от епитела, но засягат епителните клетки и поддържат тяхната бариерна функция.

Вътрешна стомашно-чревна бариера

Хранителният канал е облицован с листове епителни клетки, които образуват определящата структура на лигавицата. С малки изключения, епителните клетки в стомаха и червата са свързани периферно една с друга чрез плътни връзки, които запечатват парацелуларните пространства и по този начин установяват основната стомашно-чревна бариера. По този начин в целия храносмилателен тракт поддържането на непокътнат епител е от решаващо значение за целостта на бариерата. По принцип токсините и микроорганизмите, които могат да нарушат единичния слой епителни клетки, имат неограничен достъп до системното кръвообращение.

Както може да се очаква, има различие между различните видове епителни клетки в специфични бариерни функции. Например, апикалните плазмени мембрани на париеталните клетки и стомашните мишки имат ниска атипична протонна пропускливост, което помага да се предотвратят лезии, дължащи се на обратна дифузия на киселина в клетките. Клетките на тънките черва на епитела нямат този специализиран капацитет и следователно са по-чувствителни към киселинно-индуцирани увреждания.

Тесните връзки около стомашно-чревните епителни клетки са критичен компонент на вътрешната бариера. Тези структури се считат за пасивни заваръчни структури, но последните проучвания показват, че те са много по-динамични, отколкото се смяташе досега, и тяхната пропускливост може да бъде коригирана от редица фактори, които влияят върху епителните клетки.

Стомашно-чревният епилептик е населен от множество функционално зрели клетки, получени от пролиферация на стволови клетки. Повечето зрели епителни клетки, включително лигавичните клетки в стомаха и абсорбиращите клетки в тънките черва, показват бързи темпове на флуктуация и умират в рамките на няколко дни след образуването им. По този начин поддържането на епителната цялост изисква точен баланс между клетъчната пролиферация и клетъчната смърт.

Стволовите клетки, които подпомагат непрекъснатото попълване на стомашно-чревния епител, са разположени в средата на стомашните кухини и в криптите на тънките и дебелите черва. Изчерпването на тънките чревни епителни клетки е специално проучено. Тези стволови клетки се размножават непрекъснато, за да осигурят клетки, които след това се диференцират в абсорбиращи ентероцити, секретиращи слуз калциформни клетки, ентероендокринни клетки и клетки на Панет. С изключение на клетките на Панет, които остават в криптите, останалите клетки се диференцират в своите зрели форми, мигрирайки от криптите, за да заместят екструдираните клетки в горната част на вилисите. Тази миграция отнема около 3 до 6 дни.

Външна стомашно-чревна бариера

Слуз и сода за хляб

Целият стомашно-чревен епител е покрит със слуз, която се синтезира от клетки, които са част от епитела. Слузът играе важна роля за намаляване на усилията на срязване на епитела и допринася за бариерната функция по няколко начина. Изобилните въглехидрати върху молекулите муцин се свързват с бактериите, които помагат за предотвратяване на колонизацията на епитела и чрез агрегиране ускоряват изчистването. Дифузията на хидрофилните молекули е значително по-ниска в слуз, отколкото във воден разтвор, което се счита, че забавя дифузията на различни вредни химикали, включително стомашна киселина, към епителната повърхност.

Освен че са покрити със слой слуз, стомашните и дуоденалните епителни клетки отделят бикарбонатни йони върху апикалните си лица. Това служи за поддържане на неутрално рН по протежение на епителната плазмена мембрана, дори ако има много киселинни условия в лумена.

Хормони и цитокини

Известно е, че нормалната пролиферация на стомашни и чревни епителни клетки, както и пролиферацията в отговор на такова увреждане като улцерация, се влияят от голям брой ендокринни и паракринни фактори. Известно е, че някои от ентеричните хормони увеличават скоростта на пролиферация. Различните форми на увреждане на епитела могат да доведат до увеличаване или потискане на клетъчната пролиферация. Например, показано е, че резекцията на част от тънките черва на кучето е последвана от епителна клетъчна хиперплазия и увеличена дължина на вилите при орално хранени животни. Парентерално хранените животни не показват същата компенсаторна хиперплазия, което показва, че наред с други фактори, местните хранителни вещества играят важна роля в клетъчната динамика.

простагландини, особено за простагландин Е2 и простациклин отдавна е известно, че имат „цитопротективни ефекти“ върху стомашно-чревния епител. Честа клинична корелация при много бозайници е, че употребата на аспирин и други нестероидни противовъзпалителни лекарства (НСПВС), които инхибират синтеза на простагландини, често се свързва със стомашни ерозии и язви. Кучетата са особено чувствителни към този страничен ефект. Простагландините се синтезират в лигавицата от арахидонова киселина, чрез действието на циклооксигенази. Изглежда, че техният цитопротективен ефект идва от сложна способност да стимулира секрецията на лигавицата и бикарбоната, да увеличава притока на кръв към лигавицата и особено в стомаха, да ограничава дифузията на киселина в епитела.

Два пептида, които са насочили вниманието към тяхната потенциална роля за поддържане на бариери, са епидермален растежен фактор (EGF) и алфа-трансформиращ растежен фактор (TGF-алфа) . EGF се секретира в слюнката и дванадесетопръстника, докато TGF-алфа се произвежда от стомашни епителни клетки. И двата пептида се свързват с общ рецептор и стимулират пролиферацията на епителните клетки. В стомаха те също така увеличават секрецията на слуз и инхибират производството на киселина. Доказано е, че други цитокини, като растежен фактор на фибробластите и растежен фактор на хепатоцитите, увеличават зарастването на стомашно-чревни язви в експериментални модели.

Протеини от детелина са семейство от малки пептиди, които се секретират обилно от калциформни клетки в стомашната и чревната лигавица и покриват апикалното лице на епителните клетки. Тяхната отличителна молекулярна структура изглежда ги прави устойчиви на протеолитично разрушаване. Редица проучвания показват, че пептидите от детелина играят важна роля за целостта на лигавицата, възстановявайки лезиите и ограничавайки пролиферацията на епителните клетки. Доказано е, че те предпазват епитела от широк спектър от токсични химикали и лекарства. Детелините от детелина също изглеждат централен играч във фазата на възстановяване на възстановяването на епителни увреждания, където епителните клетки се изравняват и мигрират от ръба на раната, за да покрият оголените области. Мишки с целенасочени делеции в трилистни гени показаха преувеличени отговори на леко химическо увреждане и забавено заздравяване на лигавицата.

Друга молекула, която играе решаваща роля за целостта на лигавицата и бариерната функция, е азотен оксид(НЕ). Парадоксално е, че NO също допринася за лезиите на лигавицата при редица храносмилателни заболявания. Тази молекула се синтезира от аргинин чрез действието на една от трите изоформи на синтеза на азотен оксид (NOS). Голяма част от изследванията в тази област са фокусирани върху разбирането на ефектите от прилагането на NO донори, като глицерилтринитрат или NOS инхибитори. В няколко модела NO донорите значително намаляват тежестта на мукозните лезии, индуцирани от токсични химикали (например етанол) или свързани с исхемия и реперфузия. По подобен начин заздравяването на стомашни язви при плъхове беше ускорено чрез прилагане на NO донори. Друго интересно наблюдение е, че едновременното приложение на донори на NO и НСПВС води до противовъзпалителни свойства, сравними с НСПВС, но с по-малко увреждане на стомашно-чревната лигавица.

Антибиотични пептиди и антитела

Важна част от бариерната функция е да се предотврати транзитът на бактерии от лумена през епитела. Клетките на Панет са епителни гранулоцити, разположени в тънките чревни крипти на много бозайници. Те синтезират и секретират няколко антимикробни пептиди, включително изоформите на алфа-дефензините, известни също като криптидини ("крипто дефензин"). Тези пептиди имат антимикробна активност срещу редица потенциални патогени, включително няколко бактериални гени, някои дрожди и Giardia trophozoites. Техният механизъм на действие вероятно е подобен на неутрофилните алфа-дефензини, които проникват в мембраните на целевите клетки.

В допълнение към неспецифичните антимикробни молекули, бариерната функция се поддържа от стомашно-чревната имунна система. Един аспект на тези защитни системи е, че a голяма част от епитела се къпе в секреторен имуноглобулин А. Този клас антитела се секретира от субепителни плазмени клетки и се транскрибира върху епитела в лумена. Lumenal IgA осигурява антигенна бариера чрез свързване с бактерии и други антигени. Тази бариерна функция е специфична за определени антигени и изисква предварително излагане, за да се развие отговорът.

Нарушаване на бариерната функция

Въпреки здравия си и многостранен характер, стомашно-чревната бариера може да бъде пробита. Локалните инфекции с бактерии и вируси, излагане на токсини или физически обиди и различни системни заболявания водят до неговото нарушаване. Такива проблеми могат да бъдат лесни и ремонтирани или масивни и фатални.

Микрограмите по-долу показват сериозно нарушаване на бариерата. Вляво е лигавицата на тънките черва на нормалното куче, с големи ворсинки, покрити с непокътнат епител, простиращи се в лумена. Изображението отдясно (със същото увеличение) показва лигавицата на тънките черва от куче, умряло от салмонела ентерит - обърнете внимание на напълно оголения епител и унищожаването на вилите.

Исхемия и реперфузионни лезии

Влошаването на стомашно-чревната бариера поради исхемия и реперфузионно увреждане е често и сериозно състояние. Исхемия възниква, когато притокът на кръв е недостатъчен, за да осигури количеството кислород и хранителни вещества, необходими за поддържане на клетъчната цялост. Реперфузия настъпва, когато притокът на кръв се възстанови в исхемичната тъкан.

Стомашно-чревната исхемия е резултат от два основни типа нарушения, които и двете могат да компрометират епителните бариери:

Неоклузивната исхемия е резултат от системни състояния като циркулаторен шок, сепсис или сърдечна недостатъчност.
Оклузивната исхемия се отнася до състояния, които директно нарушават стомашно-чревния кръвен поток, като удушаване, волвулус или тромбоемболия.

Счита се, че рискът от реперфузия на стомашно-чревната стена, особено на лигавицата, се дължи главно на генерирането на реактивни кислородни видове, включително супероксид, водороден пероксид и хидроксилни радикали. Тези окислители се генерират в лигавицата, а също и в многобройните локални левкоцити, активирани по време на исхемия.

Получените по време на реперфузия свободни радикали, получени от кислород, инициират поредица от събития, които причиняват увреждане на лигавицата и нарушаване на бариерата. Те директно увреждат клетъчните мембрани чрез образуване на липидни пероксиди, което също води до производството на редица възпалителни медиатори, получени от фосфолипиди (напр. Тромбоцитен активиращ фактор и левкотриени). Тези възпалителни агенти функционират като хемоаттрактанти за неутрофилите, които мигрират в лигавицата, освобождават собствените си реактивни кислородни метаболити и причиняват други увреждания на вътрешната епителна бариера. По този начин незначителен първоначален ефект от исхемия се усилва в много значително увреждане на бариерната функция. Освен това възпалителните медиатори, генерирани в стомашно-чревния тракт, могат да повлияят на отстранените тъкани, което води до системно заболяване.

Наблюдаваните ефекти от исхемично-реперфузионно увреждане варират от повишена съдова пропускливост и произтичащият субепителен оток, до масивна загуба на епителни клетки и вили. Дори относително незначителна лезия на епитела разрушава бариерната функция и може да доведе до транслокация на бактерии и токсини от лумена в системната циркулация. Разработват се и тестват редица лечения за предотвратяване на тази каскада от увреждания, включително прилагането на антиоксиданти като супероксиддисмутаза и употребата на лекарства като антагонисти на активиращия фактор на тромбоцитите, за да блокират ефекта на възпалителните медиатори.

Неутрофили и лезии на лигавицата

Различни заболявания на чревната лигавица, включително инфекциозни процеси, исхемия и вредни химикали, насърчават проникването на неутрофили. Тази обща цел е резултат от факта, че много видове лезии водят до локално производство на неутрофилни хемоаттрактанти, като левкотриени, интерлевкини и активирани компоненти на комплемента. В отговор на хемоаттрактанти неутрофилите мигрират от капилярите, инфилтрират субепителната лигавица и често мигрират през стомашния или чревния епител. С преминаването на епитела неутрофилите трябва да разкъсат съединителните комплекси между епителните клетки. Това "набиване на кол" от плътни кръстовища непременно причинява преходно увеличаване на пропускливостта. Когато обидите са незначителни, кръстовищата се затварят бързо,

Ефектите от стреса

Стресът има различни форми и е неразделна част от всички заболявания и травми. Отговорът на стреса включва модулация на буквално десетки хормони и цитокини, както и значителни ефекти върху невротрансмисията. въпреки това, основният ефект на стреса върху стомашно-чревния тракт е намаления приток на кръв към лигавицата и следователно компрометира целостта на лигавичната бариера. Освен всичко друго, намаленият приток на кръв към лигавицата потиска образуването на слуз и ограничава възможността за отстраняване на протони, които дифузират обратно. Следователно значителният стрес почти винаги е свързан с ерозия на лигавицата, особено в стомаха. Повечето от тези лезии са субклинични, но стомашно-чревно кървене и сепсис не са необичайни последици.

Диабетът и затлъстяването са добре известни рискови фактори за дисфункция на GI бариера и продължителна хипергликемия свързано с тези разстройства може да бъде основният механизъм за такива разстройства.

Възстановяване и заздравяване след нараняване

Първата критична задача след разрушаване на стомашно-чревния епител е да се покрие оголената област и да се възстанови вътрешната бариера. Това бързо възстановяване на епитела се осъществява чрез процес, наречен възстановяване - епителни клетки, съседни на дефекта, които се изравняват и мигрират върху откритата базална мембрана. В тънките черва този процес се подпомага от бързото свиване и скъсяване на засегнатите ворсинки, което намалява площта на базалната мембрана, която трябва да бъде покрита.

Реституцията осигурява бърз механизъм за покриване на бариерен дефект и не включва пролиферация на епителни клетки. В резултат се получава зона, която, макар и защитена, не е физиологично функционална. Заздравяването изисква дефектните епителни клетки да се размножават, диференцират и мигрират в засегнатата област, за да възстановят нормалната клетъчна архитектура и функция.

Възстановяването се оказа стимулирано от голям брой паракринни регулатори. Местните простагландини и трефоидни протеини са ясно включени в този процес и потискането на тяхното производство значително забавя възстановяването. Друга група молекули, участващи в възстановяването, са полиамини като спермин, спермидин и путресцин. Тези молекули присъстват в много диети и също се синтезират от стомашно-чревната лигавица. Интравенозното приложение на полиамини е демонстрирано в експериментални модели за ускоряване на възстановяването и зарастването на лигавичните лезии.

Препратки и рецензии