Синдром на Prader-Willi
Синдромът на Prader-Willi е генетично състояние, причинено от дисфункция на някои гени на хромозома 15. Най-често липсва част от хромозома 15, наследена от бащината линия. Хромозомите са начинът на кондензация и подреждане на генетичния материал (ДНК) вътре в клетката. Всеки човек има 46 хромозоми във всичките си клетки, с изключение на репродуктивните клетки: 44 автозомни хромозоми (22 от всеки родител) и 2 полови хромозоми (XX или XY). Тъй като генетичният код кодира молекули със специфични функции, липсата на група активни гени ще промени функционалността на тялото.
Клинични проявления Типични за синдрома на Прадер-Уили са затрудненото смучене и хипотония (прекомерна мускулна релаксация) по време на ранна детска възраст, а в детска възраст хиперфагия (прекомерен апетит), затлъстяване, нарушения на съня Синдромът е свързан с поднормален интелект и личностни разстройства - инат, гняв, компулсивно повтарящо се поведение. Външният вид на тези пациенти е типичен: тясно чело с малка, триъгълна уста и бадемовидни очи.
Синдромът на Prader-Willi не може да бъде излекуван. Управлението на това състояние се извършва през целия живот и включва спорт, диета, поведенческа терапия. Към тях може да се добави прилагането на полови хормони и хормон на растежа.
затлъстяване и неговите усложнения са водещата причина за смърт при хора със синдром на Prader-Willi. [12]
Причини и рискови фактори
Синдром на Prader-Willi е последица от генетични промени на хромозома 15. Генетичните промени могат да бъдат:
• След около 70% между случаите се провежда делеция на гени, принадлежащи към хромозома 15 от бащин произход. Подобни гени в майчината ДНК са инактивирани, така че функциите на тези гени са напълно нарушени.
• Във всички останали случаи генетичният дефект е представен от еднородна майчина дисомия на майката. Тези пациенти наследяват две копия на майчината хромозома 15, а бащината хромозома, тази с активните гени, отсъства.
• Много рядко спорадичните мутации като транслокации могат да засегнат гени, специфични за този синдром.
Някои от клиничните прояви на синдрома на Prader-Willi се дължат на дисфункция на гените, отговорни за производството на малка ядрена РНК. Той има много функции, включително да участва в производството на други видове РНК молекули. В същото време липсата на определена група гени (SNORD116) изглежда е пряко свързана с появата на признаци и симптоми при това състояние, въпреки че не е известно как точно. Загубата на гена OCA2 е отговорна за липсата на пигмент в кожата и косата, симптом, който понякога се проявява при синдрома на Прадер-Вили.
Синдромът на Prader-Willi не се наследява от родителите или предишни поколения, освен по изключение (предаване на мутации на делеция или транслокация). [2]
Знаци и симптоми
В бебешка възраст следните признаци и симптоми предполагат синдром на Prader-Willi:
• Хипотония
• Поддържане трудно
• Плаче слабо, безсилен
• Генитална хипоплазия (клитор, скротум или крипторхизъм)
Освен това придобиването на двигатели се забавя за възрастта на детето, а хиперфагията и затлъстяването започват да личат още от ранното детство.
Децата и юношите с Prader-Willi имат нисък ръст поради дефицит на растежен хормон. Поведенческите разстройства са често срещани в тази възраст и могат да включват: инат, внезапни промени в настроението, компулсивно поведение.
Интелектът на тези пациенти обикновено е ненормален. Някои пациенти с Prader-Willi проявяват натрапчиво поведение по отношение на храната, прибягват до ядене на отпадъци или продукти с изтекъл срок на годност, ядене на замразена храна; яденето на голямо количество за кратък период има риск от удавяне, но също така и от остра стомашна дилатация.
Нарушенията на съня са често срещани и могат да включват безсъние, прекомерна сънливост през деня и по-лошо, сънна апнея.
Повечето пациенти със синдром на Prader-Willi имат хипогонадизъм. При момчетата се проявява чрез скротална хипоплазия и крипторхизъм (80-90%). При момичетата малките срамни устни често се пренебрегват при клиничния преглед. Почти всички пациенти с това състояние са безплодни.
Диагностична
Клинична
Синдромът на Prader Willi има основни, незначителни и адювантни клинични диагностични критерии.
Основни критерии (По 1 точка):
• Централна хипотония в ранна детска възраст
• Затруднено смучене или нарастващо забавяне
• Ускорено наддаване на тегло при деца на възраст 1-6 години
• Забавяне в психомоторното развитие или умствената изостаналост
• Хипогонадизъм
• Характерни фации: тясно чело, бадемовидни очи, тесен фланец на носа, малка уста, долна ориентация
Незначителни критерии (По 0,5 точки):
• Детска летаргия/намалени движения на плода
• Височина по-ниска от нормалната в средата на юношеството
• Езотропия и/или късогледство
• Хипопигментация
• Вискозна слюнка
• Малки палми и растения
• Тесни ръце с прав лакътен ръб
• Нарушения на съня и/или сънна апнея
• Нарушения на артикулацията на думите
• Натрапчиво прищипване на кожата
Адювантни критерии (нямат смисъл, но могат да ръководят диагнозата):
• Намален рефлекс на повръщане
• Повишена устойчивост на болка
• Дефектна термореактивност, остеопороза, надбъбречна недостатъчност
• Сколиоза или кифоза
• Специални умения за решаване на пъзел игри
Тези критерии силно предполагат заболяването, когато:
• Под 3 години: получават се минимум 5 точки, от които 3 от основните критерии
• Над 3 години: получават се минимум 8 точки, от които 4 от основните критерии
Въз основа на тези критерии, разработени, когато тестването на молекулярна генетика не беше толкова широко достъпно, бяха формулирани редица специфични за възрастта симптоми, които да насочват диагнозата. Те бяха изведени от анализа на пациенти с параклинично потвърден синдром на Prader-Willi. Кога всички симптоми са налице в определена възраст, молекулярното тестване е оправдано за потвърждаване на диагнозата.
Захарен период:
• Затруднено смучене
• Маркирана хипотония
Периодът на малкото дете (2-6 години):
• Хипотония
• Забавяне във физическото и интелектуалното развитие
Интервалът 6-12 години:
• Хипотонията може да продължи; в противен случай се разкрива на заден план
• Централно затлъстяване поради хиперфагия
• Забавяне във физическото и интелектуалното развитие
По време на пубертета и в зряла възраст:
• Централно затлъстяване поради хиперфагия
• Леко умерено умствено изоставане
• Хипоталамусен хипогонадизъм и/или поведенчески разстройства [3, 4]
параклинично
Генетично изследване - категорична диагноза
Хромозомен анализ и FISH
Хромозомният анализ, използващ in situ флуоресцентна хибридизация, е „класическият“ и по-широко достъпен метод за диагностициране на синдрома на Prader-Willi. Той не е много чувствителен, откривайки 65-75% от пациентите с този синдром.
Тази техника може да се използва и за пренатална диагностика, когато инвазивен скринингов метод (амниоцентеза, биопсия на хорионни вили) предполага наличието на фетален синдром.
ДНК метилиране
Анализът на модела на метилиране на ДНК може да диагностицира около 99% от синдромите на Прадер-Вили, независимо от механизма на генетичния дефект. Тази техника обаче има недостатъка, че не може да прави разлика между трите вида синдром, което е необходимо за генетично консултиране и оценка на клиничната тежест на заболяването.
Оценка на усложненията и съпътстващите заболявания
Хипоталамусна дисфункция почти винаги присъства при тези пациенти изисква оценка:
• IGF-1 (инсулиноподобен растежен фактор или соматомедин С), необходим за диагностициране на нанизъм
• Тиреоидни хормони, кортикостероиди и хипоталамо-хипофизна хормонална ос
• Полови хормони и гонадотропини
Друга съпътстваща заболеваемост е хипопитуитаризъм, което изисква радиологични и ендокринологични изследвания.
оценка око Необходима е периодична операция, тъй като около 60-70% от пациентите свързват страбизъм. Късогледството също е често срещано при тези пациенти, освен затруднения в ученето. [3, 4]
Лечение
Синдромът на Prader-Willi няма лечебно лечение. Терапевтичният подход включва управление на специфични за възрастта симптоми и неговите усложнения.
При кърмачетата специалните техники и инструменти могат да улеснят правилно хранене и нормално развитие на тегло. От този период може да се започне специфична физиотерапия за борба с хипотонията и стимулиране на придобиването на двигателни умения.
крипторхизъм рядко се решава самостоятелно, като най-често се налага хирургичен или хормонален подход. Може да се повтори след орхидопексия, което изисква периодична проверка за наличие на тестисите в скротума.
Диетата и упражненията са основните мерки, които трябва да се предприемат след 2-4 години или когато започне преяждане. Затлъстяването е основното усложнение на заболяването, с много висока смъртност при тези пациенти. Освен това превенцията на затлъстяването също изглежда намалява риска от диабет тип 2. Поддържането на телесно тегло в рамките на физиологичните граници е клинична цел, независимо от времето на поставяне на диагнозата. За да се осигури адекватно тегло и да се оценят мерките, предприети в това отношение, е необходимо да се изчислява месечният индекс на телесна маса при кърмачета, два пъти годишно до 10-годишна възраст и след това ежегодно. Поради повишения риск от остеопороза, може да се наложи добавяне на калций и витамин D.
Лечение с хормон на растежа лекува нанизъм, но също така има благоприятен ефект от стимулиране на мускулната маса и намаляване на мастната тъкан. Ефектите от този тип лечение са полезни до зряла възраст. Терапия на заместване на полови хормони причинява появата на специфични за възрастта вторични сексуални характери. Използването на тестостерон обаче е противоречиво поради ефекта, който този хормон има върху настроението.
Логопедичната терапия може да е необходима за много деца в предучилищна възраст. Управлението поведенчески разстройства се постига чрез поведенческа терапия и обсесивно-компулсивните симптоми могат да бъдат облекчени с помощта на инхибитори на обратното поемане на серотонин. Понякога прищипването на кожата може да приеме тежка форма, особено при пациенти със затлъстяване. Инфекцията на често прищипаната област може да бъде усложнена от целулит, който изисква антибиотично лечение. [3, 5]
препоръки
Родителите на дете със синдром на Prader-Willi се нуждаят от специално търпение и разбиране. За да минимизират поведенческите разстройства и да стимулират интелектуалното развитие, тези деца се нуждаят от стабилна среда с добре установено ежедневие. Когато е необходимо да се отклонявате от дневния график, детето трябва да бъде предупредено доста предварително да се адаптира. Необходимо е да се отдели достатъчно време за изпълнение на всякакъв вид задача; бързането на дете да изпълнява задача по-бързо не е указано, дори когато става въпрос за тривиални задачи като обличане или носене на обувки.
Децата със синдром на Prader-Willi имат мания за храна, което ги кара да прибягват до „кражба“ на храна и по-късно да лъжат за това. В допълнение към диетата и упражненията, предотвратяването или лечението на затлъстяването изисква борба с него навикът да се яде тайно. Може да се наложи заключване на шкафовете и хладилника и система за диетично възнаграждение. Наградите ще бъдат нехранителни - допълнителен час играене на игри, гледане на телевизия или друга забавна дейност за детето.
Изблици на гняв са често срещани при тези деца. След като родителят се научи да разпознава предупредителните признаци за такава криза, той може да разсее детето, като обсъди тема, която го интересува; може да бъде полезно да насърчите дълбокото дишане и да се успокоите. По време на истерики родителите не трябва да изпускат нервите си и да не се поддават на изискванията на детето. [5]