Омега-3 адювант полиненаситени мастни киселини в терапията на хронични заболявания с възпалителен компонент

Омега-3 мастните киселини, главно ейкозапентаенова киселина и докозахексаенова киселина, имат противовъзпалително действие чрез серия от механизми, които включват намаляване на нивото на арахидоновата киселина с последващо намаляване на производството на провъзпалителни ейкозаноиди, намаляване на нивото на цитокини, адхезионни молекули и др. Тези ефекти показват съществуването на значителни клинични ползи от прилагането на тези вещества като адюванти в терапията на хронични заболявания с подчертан възпалителен компонент.

Въведение

Полиненаситените мастни киселини са мастни киселини, които съдържат множество двойни връзки в структурата си. Този клас включва също незаменими мастни киселини, които не могат да бъдат синтезирани от човешкото тяло, но които са му необходими за правилното функциониране. Есенциалните мастни киселини включват алфа-линоленова киселина (омега-3 киселина) и алфа-линолова киселина (омега-6 киселина), съответно номерът, свързан с номенклатурата, посочваща позицията на първата двойна връзка в скелета на мастните киселини [1].

Омега-3 киселините, ейкозапентаеновата киселина (EPA) и докозахексаеновата киселина (DHA) са основните полиненаситени мастни киселини, открити в хранителните добавки. Те могат да бъдат синтезирани от диетичния предшественик, алфа-линоленова киселина. Синтезът изисква множество етапи на удължаване и десатурация, тъй като е неефективен при хората. Следователно приемът на диетични EPA и DHA с храната е по-ефективен начин за усвояване. Те се намират в водорасли и в месото от херинга, скумрия и сьомга [2].

Приемът на храна с мастни киселини е тясно свързан с възпалителния отговор. Например, арахидоновата киселина, Омега-6 киселината, е предшественик на важни липидни медиатори. Той може да идва директно от хранителни източници, но може да се синтезира и в организма, като се започне от линолова киселина. Веднъж образувана, арахидоновата киселина се съхранява в мембранни фосфолипиди (например фосфатидилхолин, фосфатидилетаноламин и фосфатидилинозитол), откъдето се освобождава в присъствието на определени стимули от ензима фосфолипаза А2 или фосфолипаза С.

Арахидоновата киселина се метаболизира до предимно възпалителни съединения от три класа ензими:

циклооксигенази, с образуване на простагландини и тромбоксани;
липоксигенази, с образуване на левкотриени, хидроксиозикозатетраенови киселини и липоксини;
p450 епоксигенази, синтезиращи епоксиикозациоенови киселини и хидроксиикозатетраенови киселини [3].

Въпреки че хората имат ензимите, необходими за синтезиране на EPA и DHA от алфа-линоленова киселина, степента на превръщане е ниска, особено за DHA. Диета, богата на алфа линоленова киселина, ще повиши нивото на EPA, но не и DHA в плазмените тромбоцити, левкоцити и фосфолипиди. При липса на добавки EPA се намира в малки пропорции в повечето тъкани. От друга страна, DHA представлява 50% от общите мембранни мастни киселини в ретината и мозъка [3].

При допълване на диетата с EPA и DHA, тяхното съдържание в клетъчните фосфолипиди се увеличава, което може да доведе до понижени нива на арахидонова киселина и по този начин синтез на простагландини, левкотриени и тромбоксани, това състезание обяснява частично противовъзпалителните ефекти на омега-3 киселините. В същото време EPA може да се метаболизира по същия начин като арахидоновата киселина с образуването на алтернативна серия ейкозаноиди. Въпреки че биологичните функции на последните не са добре известни, някои от тях са показали много по-нисък провъзпалителен ефект от тези, генерирани от арахидонова киселина, докато други са показали противовъзпалителни свойства [4]. В допълнение, свободните DHA и EPA могат да модулират възпалителния отговор чрез свързване с мембранни и цитоплазматични рецептори, включително GPR120 и тези на транскрипционните фактори от семейството PPAR [5].

Използване на полиненаситени омега-3 киселини като адюванти при лечението на ревматоиден артрит

В синовиалната течност на пациенти с ревматоиден артрит са открити редица елементи, които не се срещат при здрави пациенти: имунни клетки като неутрофили, В лимфоцити, Т лимфоцити, макрофаги и медиатори на възпаление: цитокини (IL-1β, IL- 6 и TNFα) и липидни медиатори, получени от арахидонова киселина - PGE2 и LTB4. Това са мощни хемоаттрактанти за клетки като неутрофили, допринасящи за проникването на левкоцити в увредената тъкан [6].

Като се имат предвид последиците от тези ейкозаноиди, е изследван ефектът от хранителните добавки с омега-3 киселини при пациенти с ревматоиден артрит. Мета-анализ, публикуван през 2017 г., който включва 17 плацебо-контролирани проучвания и над 800 пациенти, оценява ефекта от прилагането им върху болката при пациенти с тази диагноза. Дозите варират от 1,7 до 9,6 g/ден и са използвани следните комбинации: EPA или линоленова киселина като монотерапия, DHA-EPA комбинация, DHA-EPA-линоленова киселина комбинация, крил масло (точното съдържание на киселина Омега-3 не е споменати), DHA-докозапентанова киселина-EPA [7]. Заключението на мета-анализа беше, че приложението на Омега-3 киселини намалява болките в ставите, сутрешната скованост, броя на схванатите/болезнени стави и намалява консумацията на НСПВС. Това е важно, тъй като хроничното приложение на НСПВС е свързано с повишен риск от улцерация и гастродуоденално кървене и всяка интервенция, която може да намали употребата на НСПВС, е свързана със значителни ползи за пациента. Авторите предполагат, че за максимални терапевтични ефекти, добавки с DHA-EPA в доза от 2,7 g/ден в продължение на поне 3 месеца [7].

Омега-3 полиненаситени мастни киселини и сърдечно-съдови заболявания

През 2004 г. He et al. съобщава за 38% и 31% намаляване на риска от сърдечно-съдови заболявания и инсулт, съответно, при здрави хора, които консумират 5 порции риба/седмица в сравнение с тези, които консумират една порция риба/месец [8,9].

Идентифицирани са следните ползи от консумацията на Омега-3 мастни киселини:

антиоксидант и противовъзпалителен ефект, обсъдени преди това;
намаляване на нивата на триглицеридите: зависим от дозата ефект, последица от намаленото производство на чернодробни триглицериди и повишен клирънс. Дозите на Омега-3 мастни киселини от 2-4 g/ден причиняват намаляване на нивата на триглицеридите съответно с 15% и 20-25% [10];
намаляване на образуването на атеромни плаки и стабилизирането им: чрез намаляване нивото на макрофагите в плаките [11];
умерено намаляване на стойностите на кръвното налягане: 0,66 mmHg за систолично кръвно налягане и 0,35 mmHg за диастолично кръвно налягане/грам омега-3 мастна киселина, приложена [12]: ефект поради намалено производство на вазоконстриктор тромбоксан А2 и намалена артериална скованост.

Въз основа на тези наблюдения са проведени мащабни интервенционни проучвания за оценка на въздействието на хранителните добавки с мастни киселини Омега-3 върху сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност в популациите на „западна“ диета. Рандомизираното клинично изпитване GISSI-Prevenzione включва 11 324 пациенти с скорошна анамнеза за миокарден инфаркт (GISSI-Prevenzione Investigators, 1999), които са рандомизирани в едно от следните рамена на лечение: допълнително с омега-3 мастни киселини (1 g/ден, n = 2836), витамин Е (300 mg/ден, n = 2830), омега-3 мастни киселини + витамин Е (n = 2830) или без допълнителни (контрол, n = 2828). Продължителността на проучването е 3,5 години. Установено е, че омега-3 мастните киселини, но не и витамин Е, намаляват сърдечно-съдовата смъртност (10%), със значителни клинични ползи [13].

Японското проучване на EPA за липидна интервенция (JELIS) оценява ефективността на приложението на EPA като профилактична мярка за големи коронарни събития при 18 645 японски пациенти с хиперхолестеролемия, лекувани със статини (Yokoyama et al., 2007). 19% намаление на риска се наблюдава при рандомизирани пациенти в едно от следните рамена на лечение: 1,8 g/ден EPA + 5 mg/ден симвастатин, 1,8 g/ден EPA + 10 mg/ден правастатин, 5 mg/ден симвастатин или 10 mg/ден правастатин [14].

5-годишното проучване отчита 19% намаление на риска от големи коронарни събития при пациенти, лекувани със EPA + статини, в сравнение с тези, получаващи монотерапия със статини. И двете групи, лекувани с EPA, имат 25% намаление на LDL-холестерола в сравнение с групите, съдържащи само статини. Не са открити разлики между лекуваните групи по отношение на риска от внезапна смърт от сърдечно-съдови причини. Ползите бяха максимални за пациенти с анамнеза за големи коронарни събития. Тези резултати са потвърдени и от скорошни клинични изпитвания като ASCEND, VITAL и REDUCE-IT [15].

Има редица автори, които отчитат различни резултати. По този начин проучването SU.FOL.OM3 включва 2501 пациенти с анамнеза за миокарден инфаркт, исхемичен инсулт или нестабилна стенокардия [16] и проследява ефекта от допълването на диетата с фолат, витамин В и/или омега-мастни киселини. 3 (600 mg/ден EPA + DHA) за 4.7 години, върху риска от фатални или нефатални сърдечно-съдови събития. Заключението му беше, че прилагането на мастни киселини няма последици върху оценяваните параметри. Липсата на ефикасност на омега-3 киселини се съобщава и от проучването ALPHA-OMEGA, което включва 4837 пациенти с скорошна анамнеза за миокарден инфаркт (400 mg/ден EPA + DHA за 40 месеца) [17], както и от проучването OMEGA, който включва 3851 пациенти след миокарден инфаркт, лекувани с 900 mg/ден EPA + DHA в продължение на 1 година [18]. Трябва обаче да се отбележи, че всички тези проучвания имат ограничения като използването на ниска доза Омега-3 мастни киселини и малък брой пациенти. Също така, влиянието на основното лекарство не беше взето под внимание.

Въпреки противоречивите резултати, трябва да имаме предвид, че настоящите насоки препоръчват използването на високопроизводни добавки с мастни киселини Омега-3 за предотвратяване на коронарна болест на сърцето и големи съдови събития при хора с анамнеза за коронарна болест на сърцето.

Омега-3 полиненаситени мастни киселини и възпалителни заболявания на червата

Възпалителното заболяване на червата включва два основни клинични аспекта: улцерозен колит и болест на Chron [19]. Язвеният колит засяга предимно дебелото черво, докато болестта на Хрон може да засегне всяка част на червата. Точната етиология на възпалителното заболяване на червата е неизвестна, но изглежда, че важен принос има неадекватното активиране на имунната система от чревни бактерии с инфилтрация на неутрофили и Т лимфоцити в чревната лигавица и последващо увеличаване на възпалителните цитокини [20].

Предклиничните проучвания показват, че възпалението на чревната лигавица при лабораторни животни е свързано с повишени нива на LTB4, ейкозаноид, получен от разграждането на арахидоновата киселина чрез COX и LOX [21]. Намалените нива на LTB4 са свързани с намалени лезии в чревната лигавица. Тези резултати са в съответствие с тези от наблюдателно клинично проучване, което съобщава за повишен риск от улцерозен колит с повишен прием на омега-6 линолова киселина [22], предшественик на проинфламаторните ейкозаноиди.

Както беше обсъдено по-рано, приложението на Омега-3 мастни киселини модулира възпалителния отговор чрез инхибиране на разграждането на арахидоновата киселина и образуването на алтернативна серия ейкозаноиди. Предполага се, че хранителните добавки с омега-3 мастни киселини могат да намалят образуването на провъзпалителни медиатори чрез подобряване на симптомите на BII или предотвратяване на рецидиви. По този начин, John et al. съобщава, че повишеният прием на DHA има защитен ефект, свързан с по-нисък риск от язвен колит [23].

12-месечно рандомизирано клинично проучване, включващо 87 пациенти с IBD, които са получавали 4,5 g/ден EPA + 1,1 g/ден DHA, съобщава за ограничени клинични ползи: за пациенти, които са започнали проучването, което е в ремисия, установява значително намаляване на употребата на кортикостероиди след 2 месеца приложение на омега-3 киселини, но не е установено намаляване на честотата на рецидиви [24], резултати потвърдени от Feagan et al [25]. Въпреки липсата на ефикасност при намаляване на честотата на рецидиви, се съобщава за подобрени хистологични резултати след добавяне с киселинна диета Омега-3 [26].

MacLean et al. извърши мета-анализ, който включва 13 проучвания, при които пациентите с IBD получават рибено масло, и стига до заключението, че има достатъчно данни изключително за оценка на ефекта му върху ремисията при улцерозен колит. Анализът заключава, че приложението на Омега-3 мастни киселини не влияе върху относителния риск от рецидив при улцерозен колит и не води до значително намаляване на нуждите от кортикостероиди в сравнение с плацебо [27], резултати също потвърдени от Turner през 2011 г. че има „недостатъчно данни, за да се препоръча използването на омега-3 мастни киселини за поддържане на ремисия при болестта на Crohn и улцерозен колит“. Въпреки че има някои ползи, съобщени за животински модели на BII, те не могат да бъдат преведени на хора.

Омега-3 полиненаситени мастни киселини и астма

Астмата е хронично възпалително заболяване на дихателните пътища, което се характеризира със свръхчувствителност към специфични алергени. Ейкозаноидите от разграждането на арахидоновата киселина, LTB4, LTC4 и LTD4 са медиатори на възпалението и запушването на дихателните пътища, играейки ключова роля в миграцията на неутрофили, еозинофили и мастоцити към белите дробове [28]. Поради това се изказва хипотезата, че намаляването на приема на Омега-6 киселини едновременно с увеличаване на приема на Омега-3 мастни киселини може да намали честотата и тежестта на астматичните пристъпи.

Епидемиологичните данни показват, че при деца, които не ядат риба, рискът от развитие на астма е три пъти по-висок, отколкото при деца, които ядат мазна риба в повече от една порция/седмица [29].

Резултатите от контролирани клинични проучвания обаче предполагат ограничени ползи от прилагането на мастни киселини на астматици. 46 пациенти с лека до умерена астма бяха рандомизирани в две лечебни групи: (1) 50 mg/ден DHA + EPA плюс 100 mg/ден зехтин или (2) 150 mg/ден зехтин (плацебо), за 2 месеца [30]. За групата на Омега-3 мастните киселини е установено значително намаляване на хриптенето през деня в сравнение с групата на плацебо. Въпреки това не са наблюдавани промени между лечебните рамена по отношение на принудителното издишване, параметър, който позволява да се оцени степента на запушване на дихателните пътища.

Мета-анализ на ефекта от използването на хранителни добавки с омега-3 мастни киселини като адюванти в терапията на астма, въз основа на данни от 4 кохортни проучвания, стига до заключението, че е малко вероятно те да бъдат полезни при първичната профилактика на астма (или други заболявания). алергични, включително екзема, алергичен ринит или хранителни алергии) [31].

заключения

Допълването на диетата с Омега-3 мастни киселини може да има положителна роля в определени патологични контексти, като ревматоиден артрит, въпреки че се изискват високи дози от веществото.

Омега-3 киселините осигуряват правилното функциониране на сърдечно-съдовата система, въпреки че проучванията показват особено профилактична роля - дългосрочното добавяне при здрави индивиди изглежда осигурява значителна степен на защита срещу сърдечно-съдови заболявания. В случай на напреднало артериално заболяване, характеризиращо се с персистиращо хронично възпаление, краткосрочните добавки може да не осигурят големи клинични ползи. Клиничните изпитвания не подкрепят употребата на тези вещества при други патологии с възпалителен компонент, като астма или възпалително заболяване на червата.