Независима PTH хиперкалциемия и немеланомен рак на кожата; Списание Гален

цели
1. Оценка на връзката между туморната агресия и хиперкалциемията при пациенти с немеланомен рак на кожата;
2. Идентифициране на клинични, функционални, биологични промени, причинени от това състояние;
3. Преразпределение на калция от извънклетъчните течности към вътреклетъчните отделения;
4. Описание на няколко молекулярни аспекта на развитието на хиперкалциемия.

гален

Материали и методи
Това проучване е проведено между януари 2000 г. и май 2009 г. в Центъра за дерматовенерология, Букурещ. От разследваните 1232 случая имаше 32 пациенти с кератоакантом, 468 пациенти с базално-клетъчен карцином, 412 пациенти с плоскоклетъчен карцином и 320 здрави доброволци. Всички пациенти бяха проверени чрез клинични и параклинични изследвания (биохимия, хематология, имунология). След биохимично потвърждение на хиперкалциемия, пациентите са подложени на ендокринни тестове, електрокардиография и образни подходи. Общият серумен калций се измерва от извънклетъчни течности (серум, урина) чрез спектрофотометрични методи. Йонизираният калций се изчислява въз основа на общия серумен калций и общия протеин. Коригираните нива на общия серумен калций (cTCa) се изчисляват, като се използват албумин и общите серумни нива на калций. В случай на туморни тъкани и непокътната кожа, калцият се определя чрез физически методи за анализ: Инструментален анализ на неутронно активиране (INAA), индуцирана от протони рентгенова емисия (PIXE). Интактният PTH се измерва с помощта на ELISA.

Резултати
Разпространението на независимата PTH хиперкалциемия е ниско при пациенти с SCC (1,21%). Проявите на хиперкалциемия са многобройни и включват: храносмилателни, бъбречни, нервно-мускулни и сърдечно-съдови аномалии. При тези пациенти интактният PTH (iPTH) е нормален, калцият в урината е нисък, серумният албумин е нисък и калцият в туморната тъкан е значително увеличен в сравнение със здравата тъкан.

заключения
PTH-независимата хиперкалциемия има ниско разпространение при пациенти с SCC. Хиперкалциемията е свързана с вероятността от развитие на метастази при пациенти с SCC. Един възможен механизъм би бил хиперсекрецията на PTHrp от злокачествени кератиноцити.

Ключови думи
хиперкалциемия, PTH, плоскоклетъчен карцином на кожата

Въведение
Напоследък става все по-ясно, че кожата има метаболитни и ендокринни свойства. Способността на кожата да функционира като невроендокринен орган е сравнително нова концепция в биологията на кожата. Клиничните наблюдения на различни ендокринни нарушения, свързани с кожни прояви, потвърждават идеята, че кожата може да бъде цел за невроендокринните сигнали.
Конкретните тенденции в изследванията в тази област са насочени към: (i) хормони и невротрансмитери в кожата; (ii) характеризиране на рецепторите, съответстващи на кожата;
(iii) идентификация на пътищата за предаване на сигнала.

Кожата произвежда: PTHrp, CRH, урокортин, ACTH, α-MSH, β-MSH, β-ендорфини, Y3-MSH, пролактин, растежен хормон, невропептиди (енкефалини, тахикинини, SP и NKA, CGRP, VIP, NPY, соматостатин, Галанин, ANP, PHI, хистидин метионин пептид, хистидин-изолевцин пептид, брадикинин, холецистокинин, GRP), невротрофини (NGF, NT-3, NT-4, BDNF), невротрансмитери и неврохормони (пролактин, ацетилам) DOPA, серотонин, глутамат, аспартат, мелатонин), TSH, T3, T4, стероидни хормони (DHEA, 4-андростендион, тестостерон, DHT, естрон, естрадиол, глюкокортикоиди, прогестерон), медикатори на вазодилатация и ангиогенеза, противовъзпалителни хемоаттрактанти, растежни фактори, левкотриени, простагландини, азотен оксид, фактор на стволови клетки, VEGF. Кожата съдържа богата мрежа от рецептори: CRH/урокортинов рецептор, меланокортинов рецептор, опиоидни рецептори, GHR, пролактин, LH и hCG рецептори, неврокининови рецептори, PTH-R и PTHrp-R, рецептор за витамин D, глюкокортикоиди и минералокортикоидни хормонални рецептори, рецептори за андрогени и естрогени, серотонинергични рецептори, холинергични и адренергични рецептори, пуринорецептори.

Въпреки че има много сигнални молекули, механизмите за разпознаване и трансдукция на сигнала са ограничени, като само някои от тях присъстват до голяма степен при всички видове. Целта на това проучване е да се определят ендокринните и метаболитните свойства на кожата в случаите на PTH-независима хиперкалциемия при пациенти с немеланомен рак на кожата (NMSC).
Целите са:
(i) оценка на връзката между туморната агресивност и развитието на хиперкалциемия при пациенти с NMSC;
(ii) идентифициране на клинични, функционални и биологични промени, причинени от това състояние;
(iii) преразпределение на калция от извънклетъчните течности във вътреклетъчните отделения;
(iv) описание на няколко молекулярни аспекта по отношение на механизма на възникване на хиперкалциемия.

Материали и методи
Проучвателни групи
Това проучване е проведено между януари 2000 г. и май 2009 г. въз основа на специален протокол. От общо 1232 случая оценихме 32 пациенти с КА (средна възраст 46,12 ± 8,6 години, жени: мъже = 14:18), 468 пациенти с базално-клетъчен карцином (BCC; средна възраст 51,68 ± 7,3 години, жени: мъже = 239: 229), 412 пациенти с плоскоклетъчен карцином (SCC) (средна възраст 53,17 ± 6,4 години, жени: мъже = 197: 215) и 320 здрави доброволци (средна възраст 46,15 ± 11,2 години, жени: мъже = 166: 154).

Критерии за изключване
Пациенти с PTH-зависима хиперкалциемия и фамилна хипокалциурна хиперкалцемия, хиперкалциемия, витамин D-зависима хиперкалцемия (саркоидоза, интоксикация с витамин D), тези с повишено елиминиране на старата костна маса от тялото (хиперпаратиреоидизъм, обездвижване) не са включени в това проучване. пациенти, използващи лекарства като диуретици и тиазиди, както и пациенти с хронична бъбречна недостатъчност (вторичен хиперпаратиреоидизъм, отравяне с алуминий). Няма случаи на изключване поради несъответствие на пациента.

Критерии за включване
Това проучване включва пациенти, които отговарят на клиничните и морфопатологични критерии за диагноза: кератоакантом, BCC и SCC. Всички пациенти са били клинично и параклинично тествани (хематология, биохимия, имунологични тестове).

Приближаване на пациента с хиперкалциемия
След биохимично потвърждение на хиперкалциемия и изключване на възможностите за грешка (хемоконцентрация, хиперпротеинемия, хемолиза, лактация, хипербилирубинемия, хиперфосфатемия) се прави диференциална диагноза между първичен хиперпаратиреоидизъм и злокачествени заболявания. Пациенти с диагноза хиперкалциемия са подложени на ендокринни тестове (непокътнат ПТХ), електрокардиография и образни тестове (рентгенология, ултразвук, CT, ЯМР).

Всички пациенти се съгласиха с Хелзинкската декларация, преди да бъдат включени в това проучване.

Методология
Използвайки спектрофотометрични методи, измерихме общия серумен калций (TCa). Изчислихме йонизирания калций въз основа на TCa и общите серумни протеини (TP), съгласно тази формула:
-Ca2 + (6 x TCa-TP/3)/(6 + TP)
Коригираните нива на общия серумен калций (cTCa) са:
-cTCa (mmol/L) измерен TCa (mmol/L) + 0,02 x (40 - албумин) (g/L)
Чрез методи за физически анализ (INAA, PIXE) се измерва калций от тъканта. iPTH се определя чрез ELISA.

Резултати
Не са наблюдавани повишения на калция над 2,6 mm/L при KA или BCC групи. Хиперкалциемия е налице в пет случая (1,21%) от SCC. При тези пациенти нивата на непокътнатия паратиреоиден хормон са нормални, а серумният албумин е нисък. Йонизиран калций при концентрации над 1,29 mmol/L присъства в шест (1,45%) случая на SCC и един случай на BCC (0,21%).
Екскрецията на калций в урината не се различава значително между пациентите и контролните групи. Във всеки случай калция в урината не надвишава 7,5 mmol/24 h.

Средните йонизирани серумни стойности и калция в урината не показват значителни разлики между групите. В туморната тъкан се наблюдава повишена концентрация на калций. Клиничните признаци на излишък на калций, често срещани при пациенти с PTH-независима хиперкалциемия, са: ноктурия (три случая), полидипсия (един случай), полиурия (четири случая), умора (пет случая), загуба на тегло (три случая), главоболие (четири случая), раздразнителност (два случая), объркване (един случай), затруднена концентрация (пет случая), коремна болка (три случая) и мускулна слабост (два случая).
Най-важните дисфункции, наблюдавани при SCC, пациенти с PTH хиперкалциемия - независимост: хипертония (три случая), намалени остеотендинозни рефлекси (два случая), QT съкращаване и повишаване на PR на ЕКГ (два случая).
Клинични и образни данни на Coreland за пациенти с SCC и PTH хиперкалциемия - независими, наблюдавахме връзка между общия серумен калций, увеличен с повече от 2,6 mmol/L и податливостта към метастази в SCC.
Що се отнася до лечението на пациентите, те имаха различни схеми на лечение за основното заболяване и за усложненията.

маса 1
Общ калций (mmol/L серум) и йонизиран калций (mmol/L серум) при пациенти с немеланомен рак на кожата vs. контролират пациентите.

Калций KA (32 случая) BCC (468 случая) SCC (412 случая) Контрол (320 случая)

Общо Ca (mmol/L) 2,6 0 0 5 0
Като йонизиран
(mmol/L) 1.29 0 1 6 0

Таблица 2
Нива на IPTH при пациенти с хиперкалциемия
Общо пациент Ca (mmol/L ser) PTH непокътнат (pg/mL) Албумин (g/L ser) cTCa (mmol/ser)
1 2,84 21,0 2,69 3,10
2 2,95 18,0 2,90 3,12
3 3,02 20,5 2,47 3,22
4 2,86 22,0 3,01 3,05
5 3,11 9,0 2,38 3,13

Таблица 3
Нива на калций в урината (mmol/24h) при пациенти с немеланомен рак на кожата vs. контролират пациентите

Калций в урината
mmol/24h KA (16 случая) BCC (73 случая) SCC (104 случая) Контрол (83 случая)
7,5 0 1 0 1

Таблица 4
Нива на серум и калций в урината (mmol/L серум) при пациенти с немеланом срещу рак на кожата. контролират пациентите

Параметър KA BCC SCC Control

Общо Ca
(mmol/L ser) 2,34 ± 0,5 2,39 ± 0,42 2,43 ± 0,35 2,5 ± 0,60
Като йонизиран
(mmol/L ser) 1,24 ± 0,06 1,16 ± 0,08 1,25 ± 0,04 1,23 ± 0,03
Калций в урината
mmol/24h 5,3 ± 1,60 5,2 ± 1,51 4,9 ± 1,82 4,8 ± 1,63

Таблица 5
Скорост на концентрация на калций в тъкан (туморна тъкан/здрава тъкан) при немеланомни кожни пролиферации

Метод за измерване на калций КА/здрава тъкан BCC/здрава тъкан SCC/здрава тъкан
INAA (ppb) 1,94 3,11 1,71
PIXE (ppm) 1,18 3,38 1,33

Като цяло нашите резултати показаха, че:

1. Хиперкалциемичният синдром има ниско разпространение при пациенти с SCC (1,21%);
2. Появата и прогресирането на храносмилателни, сърдечно-съдови и неврологични бъбречни усложнения са често срещани при пациенти с SCC и независима PTH хиперкалциемия;
3. Наличието на хиперкалциемия е свързано с податливостта към развитие на метастази в SCC;
4. Механизмите, участващи в развитието на хиперкалциемия, са сложни и включват хиперсекреция на PTHrp от туморни клетки.

Благодарим на д-р Константин Чиортеа и д-р Марилена Чиортеа за подкрепата им в техническата помощ по отношение на физическите методи за анализ на калция в тъканите. Този документ е одобрен от Комитета по етика на Центъра/Клинична болница по дерматовенерология „Проф. Д-р Скарлат Лонгин “от Букурещ.

автори:
И. Николае, С. Шипор
Катедра по биохимия, Дерматовенерологичен център, Букурещ, Румъния
Изследователски отдел, Национален институт по ендокринология „C.I. Пархон ”, Букурещ, Румъния

1. S1ominski A, Wortsman J. Endocr Rev 2000; 21: 457-487.
2. Dirk R, Goerge T, Schneider S. Невронален контрол на функцията на кожата: кожата като невроимуноендокринен орган. Physiol Rev 2006; 86: 1309-1379.