Mazindol при лечението на затлъстяване характеристики и заболявания - MEDIjobs
Мазиндол е трицикличен анорексигенен агент, по-малко токсичен от амфетамина, но с някои странични ефекти, подобни на него. Той действа чрез инхибиране на абсорбцията на катехоламини и чрез блокиране на свързването на кокаин с допаминовия транспортер. Мазиндол е симпатомиметичен амин, който стимулира централната нервна система, което води до повишен сърдечен ритъм и кръвно налягане, както и до намален апетит. Тъй като ефектът на потискане на апетита има тенденция да намалява след няколко седмици лечение, симпатометричните анорексигени обикновено се използват в краткосрочната програма за отслабване.
Mazindol е одобрен само в Съединените щати за лечение на мускулна дистрофия на Дюшен и не се предлага на пазара или не се предлага в САЩ за употреба при лечение на затлъстяване.
Фармакокинетика на мазиндол
След перорално приложение мазиндол се абсорбира лесно от стомашно-чревния тракт. Mazindole има латентност 30-60 минути и продължителност на действие 8-15 часа. Ефективните плазмени концентрации са в диапазона 3-12 ng/mL, а плазмените концентрации, индуцирани от препоръчителната доза, са 2-4 ng/mL.
След прилагане на еднократна перорална доза мазиндол от 2 mg, достигнатата максимална плазмена концентрация е 2,5 ng/ml за 6 часа. Многократните дози от 2 mg 3 пъти дневно в продължение на 4 дни водят до максимална плазмена концентрация от 10,8 ng/mL 2 часа след последната доза на 4-ия ден.
Основният чернодробен метаболит, елиминиран в бъбреците при плъхове, кучета и хора е 5- (пара-хлорофенил) -2,5-дихидро-5-хидрокси- (3) h-имидазо- (2,1-алфа) -3 -изоиндол.
Мазиндол се екскретира главно през бъбреците в неметаболизирана форма и под формата на конюгирани метаболити.
Механизмът на действие на мазиндол
За разлика от други анорексигенни симпатомиметици, като фенермин, се смята, че мазиндол инхибира обратното поемане на норадреналин, вместо да насърчава освобождаването на синапса.
Механизмът на анорексиген и механизмите на други централни действия не са напълно известни, но намаляването на нивата на мозъчния серотонин и повишаването на нивата на допамин също могат да бъдат включени. В същото време мазиндолът пречи на обратното поемане на невроните на норепинефрин както в централната, така и в периферната нервна система.
Механизмът на действие на мазиндол не е напълно изяснен. Въпреки че мазиндол се използва за лечение на затлъстяване като анорексиген, не е установено със сигурност дали фармакологичното му действие е основно средство за подтискане на апетита и могат да участват други действия върху централната нервна система и/или метаболитни ефекти. Резултатите от проучвания върху животни показват, че мазиндол оказва своето въздействие предимно върху септалната област на мозъка, особено лимбичната система. Изглежда, че мазиндол променя метаболизма на норепинефрин чрез инхибиране на нормалния механизъм на абсорбция на невроните.
Местата на свързване с нисък афинитет за (3) Н-мазиндол (белязан мазиндол) са идентифицирани в синаптозомните мембрани на мозъка на плъх. Изследванията на регионалното разпределение на тези места на свързване разкриват, че хипоталамусът и мозъчният ствол имат най-голяма плътност на тези места на свързване. Кинетичният анализ на (3) свързването на H-мазиндол в хипоталамусните мембрани показа един клас места на свързване. Много малки количества свързване са наблюдавани в повечето периферни тъкани, като черния дроб и бъбреците.
Надбъбречната жлеза обаче имаше относително висока плътност на тези места на свързване. Ефективността на редица анорексигенни лекарства за инхибиране на специфичното свързване на (3) Н-мазиндол с хипоталамусните мембрани е силно корелирана с тяхната анорексигенна сила при плъхове, но не и с техните двигателни стимулиращи ефекти. Тези резултати предполагат наличието на специфично място за разпознаване на мазиндол в хипоталамуса, което може да медиира анорексигенната активност на мазиндол и свързаните с него фенилетиламини.
Според научно проучване е установено, че намалява приема на храна чрез директно потискане на невроните в страничния хипоталамус, за което е установено, че инхибира секрецията на стомашна киселина, увеличава двигателната активност, намалява абсорбцията на глюкоза и инхибира секрецията на инсулин. По този начин изглежда, че основният ефект на мазиндол е да намали приема на храна, като инхибира центъра на глада в хипоталамуса.
Показания за мазиндол
Mazindole е показан за краткосрочно лечение (няколко седмици) на екзогенно затлъстяване, заедно с режим на отслабване, базиран на калорични ограничения, физическо натоварване и промяна в поведението при пациенти с индекс на телесна маса над 30 kg/m2 или в при пациенти с индекс на телесна маса 27 kg/m2, но със свързани рискови фактори като хипертония, диабет или хиперлипидемия.
Мазиндол е показан и при нарколепсия.
Предпазни мерки при прилагане на мазиндол
Повишено разпространение на анормална функция на сърдечната клапа, главно аортна регургитация, се наблюдава при ехокардиографска оценка при пациенти, получаващи фентермин в комбинация с дексфенфлурамин или фенфлурамин, и двете действащи за потискане на апетита чрез повишаване на серотонергичната функция. Установено е обаче и повишено разпространение на анормална функция на сърдечната клапа при пациенти, приемащи само дексфенфлурамин или фенфлурамин. Ролята на фентермин в производството на кардиотоксичен ефект е несигурна.
Поради тежестта на тези сърдечно-съдови ефекти и факта, че безопасността и ефикасността на други комбинации от анорексигени не са установени, използването на анорексигени в комбинация не се препоръчва. Също така не е установена безопасността и ефикасността на комбинирането на селективен инхибитор на обратното поемане на серотонин, който засилва серотонинергичната функция със симпатомиметичен супресант на апетита и не се препоръчва комбинираната употреба.
Когато подтискащите апетита и съпътстващата диета се използват при лечение на затлъстяване, кръвната захар може да се промени при пациенти с диабет. Може да се наложи корекция на дозата на хипогликемичния агент по време и след съпътстваща терапия. Необходимостта от инсулин за пациенти с диабет трябва да се коригира в комбинация с употребата на мазиндол и съпътстваща диета и загуба на тегло. Поради това мазиндол трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с диабет.
Пациентите трябва да бъдат предупредени, че мазиндол може да наруши способността за извършване на дейности, които изискват психическа бдителност или физическа координация (напр. Работа с машини или шофиране на моторно превозно средство).
Мазиндол трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с хипертония и кръвното налягане трябва да се следи често. Въпреки че сърдечно-съдовото действие, приписвано на мазиндол, включва повишаване на сърдечната честота само с 10 удара/минута при ортостатична сърдечна честота, употребата на мазиндол при пациенти с тежки сърдечно-съдови заболявания, включително изразена хипертония, не е разрешена.
Основните токсични действия на мазиндол
Токсичните действия на мазиндол включват безпокойство, възбуда, тремор, объркване, агресивно поведение, халюцинации, хиперрефлексия, тахипнея и световъртеж, последвани от умора и депресия на централната нервна система. Сърдечно-съдовите ефекти включват аритмии, тахикардия, сърцебиене, хипертония или хипотония и циркулаторен колапс. Стомашно-чревните симптоми включват гадене, повръщане, диария и коремни спазми. При пациенти с тежко предозиране могат да се появят гърчове, кома и смърт.
Странични ефекти на мазиндол
Неблагоприятните ефекти на мазиндол върху централната нервна система включват свръхстимулация, нервност, безпокойство, замаяност, безсъние, дисфория, главоболие, последваща депресия, сънливост, слабост, тремор.
В проучване, при което мазиндол се прилага на пациенти с хронична шизофрения, се наблюдава увеличаване на симптомите на шизофрения и високи дози повишават периферната симпатикова активност. При деца под 5-годишна възраст, които са приели 4-30 mg мазиндол, е имало лека до умерена стимулация на централната нервна система (хиперактивност, безпокойство, възбуда и раздразнителност).
Индуцираните от мазиндол стомашно-чревни разстройства включват ксеростомия, гадене, запек, диария и неприятен вкус.
По време на терапията с мазиндол са съобщавани и обриви, прекомерно изпотяване, бледност и затруднено уриниране. Импотентността и промените в либидото са много редки.
В две проучвания, включващи пациенти със затлъстяване с първична и вторична хиперлипидемия, приложението на мазиндол води до хиполипидемични ефекти при липса на загуба на тегло. В друго проучване, включващо пациенти без наднормено тегло, мазиндолът води до прогресивно повишаване на плазмените нива на инсулин, придружено от намаляване на нивата на кръвната глюкоза и триглицеридите, без да променя значително концентрациите на свободни мастни киселини в плазмата.
Палпитации и тахикардия могат да се появят при пациенти, лекувани с мазиндол. Един пациент съобщава за болка в гърдите в лявата страна заедно с сърцебиене, но няма данни за промени в ЕКГ.
Неблагоприятните ефекти от лечението включват потенциал за злоупотреба и възможност за привикване, влошаване на високото кръвно налягане (въпреки че при някои пациенти кръвното налягане може да спадне, вероятно поради загуба на тегло), нарушения на съня, сърцебиене, ксеростомия и депресия (особено следваща комбинация с фенфлурамин).
Противопоказания за мазиндол
Мазиндол е противопоказан при пациенти с глаукома, тежка хипертония или други симптоматични сърдечно-съдови заболявания, включително аритмии, и при пациенти със свръхчувствителност или идиосинкразия към мазиндол. Mazindol трябва да се използва с повишено внимание при пациенти със свръхвъзбудимост или при пациенти, получаващи лекарства, които предизвикват този ефект. Mazindole е противопоказан при пациенти с възбуда или анамнеза за злоупотреба с наркотици и по време на или в рамките на 14 дни инхибитори на моноаминооксидазата.
Въпреки че има някои клинични проучвания на мазиндол при деца със затлъстяване, неговата безопасност и ефикасност при педиатрични пациенти не са установени и лекарството не се препоръчва за употреба при деца под 12-годишна възраст.
Мазиндол също е противопоказан при бременност, особено през първия триместър.
Научни справки:
Американска медицинска асоциация. AMA Drug Evaluations Annual 1991. Чикаго, Илинойс: Американска медицинска асоциация, 1991.
Ангел I и др .; J Neurochem 48 (2): 491-7 (1987)
Dugger HA et al; Drug Metab Dispos 7 (3): 129-31 (1979)
Gilman, A.G., T.W. Рал, А.С. Нийс и П. Тейлър (съст.). Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 8-мо изд. Ню Йорк, Ню Йорк. Pergamon Press, 1990.
МакЕвой, Г.К. (Ред.). Американска болнична формуларна служба - Информация за лекарства 97. Bethesda, MD: American Society of Health-System Pharmacists, Inc. 1997 (Още добавки).
Онлайн файл на Националната медицинска библиотека за медицински заглавия (MeSH, 1999)
ноу S и сътр .; Am J Clin Nutr 55 (1 Suppl): 199S-202S (1992)
Osol, A. и J.E. Хувър и др. (Ред.). Remington’s Pharmaceutical Sciences. 15-то изд. Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Co., 1975.
Thomson.Micromedex. Информация за лекарствата за здравния специалист. 25-то изд. Том 1. Плюс актуализации. Съдържание Прегледано от Съединените щати Pharmacopeial Convention, Inc. Greenwood Village, CO. 2005 г.
Казвам се Алис Пиперея, аз съм дипломиран началник по промоция на Фармацевтичния факултет на UMF Карол Давила със средно 10,00, бивш съм национален олимпиец по химия, първи фармацевт във фармацевтичната лаборатория и лекар по фармация. Имам голяма страст към фармацевтичната, химическата и учителската професия и се считам за късметлия, защото правя точно това, което ми харесва: Аз съм университетски преподавател във Фармацевтичния факултет на UTM и преподавам на студентите дисциплината, в която обичах най-много студентски години: Токсикология.