Интерлевкин 22 - нов път към регенерация на тимуса in vivo Medicinesciences
Линус Уилямс и Реми Боселут *
Лаборатория по имунна клетъчна биология, Център за изследване на рака, Национален институт по рака, Национален институт по здравеопазване, 37 Convent Drive, MD 20892-4 Bethesda, Мериленд, САЩ
Т-лимфоцитите са съществен компонент на имунната система, от съществено значение за защитата срещу инфекции. Производството на Т лимфоцити намалява бързо след пубертета, за разлика от другите левкоцити, което означава, че тези клетки не се заместват, ако се унищожат при възрастни. Неотдавнашно проучване обаче отваря нови перспективи в тази област на регенерация на тимуса [1].
Тимусна инволюция на Т-лимфоцитите при възрастни
Централното място на Т-клетките в имунните отговори идва не само от преките им ефекти (например: лизис на клетки, заразени от вирус), но и от факта, че те координират функцията на други имунокомпетентни клетки (В-лимфоцити, макрофаги и т.н. .) [2]. Те разпознават специфични антигени чрез рецептор (TCR, T клетъчен рецептор), чиито две основни характеристики са: клонална експресия (клетката носи единична антигенна специфичност) и разнообразие, което е резултат от соматичното пренареждане в Т предшествениците на гените, които кодират веригите на този рецептор.
Подобно на всички лимфоидни клетки, Т лимфоцитите са получени от хематопоетични стволови клетки, разположени в костния мозък. По-голямата част от тяхното развитие обаче се извършва в тимуса [3], орган, съчетаващ хемопоетични компоненти (най-вече сред които са Т прекурсори, наречени тимоцити) и епителни клетки. Епителните клетки, в допълнение към тяхната трофична роля, са от съществено значение за създаването на подходящ репертоар, тоест набор от Т клетки, които разпознават широк спектър от антигени и не реагират срещу молекулите на себе си [4]. Тази производствена верига работи с пълна скорост само при деца, тъй като тимусът се инволютира бързо след пубертета и остава в остатъчно състояние само при възрастни [5]. Различни периферни (посттимусни) хомеостатични механизми поддържат този клетъчен капитал, както в брой, така и в многообразие и обикновено осигуряват запазването на функционален Т-репертоар до напреднала възраст. И това обаче е от съществено значение, тези периферни механизми могат в най-добрия случай да поддържат разнообразието на репертоара, в никакъв случай да го обогатяват с нови или изчезнали специфики.
Интерлевкин 22: потенциален фактор, стимулиращ регенерацията на тимуса
Факторите, контролиращи еволюцията на тимопоезата и по-специално инволюцията на тимуса след юношеството, са слабо разбрани [6, 7]. Глюкокортикоидните хормони играят важна роля, като инхибират оцеляването на тимоцитите и производството на тимус, особено при инфекциозен или възпалителен стрес. Половите стероидни хормони също инхибират функцията на тимуса, въпреки че техните цели са по-малко известни. Те вероятно допринасят за пост-пубертетна инволюция, но не са единствените виновници и е доказано участието на други фактори, въпреки че много от тях остават да бъдат идентифицирани [8].
Статията на Дудаков и др. [1] отваря нова перспектива в тази област на тимусната хомеостаза. Авторите изследват регенерацията на тимуса след остра лезия, предизвикана от леко облъчване (метод, използван в повечето от техните експерименти). Това лечение, в допълнение към системните си ефекти, унищожава по-голямата част от тимоцитите и предизвиква силно топене на тимуса. При използваните експериментални условия тимусът възстановява по-голямата част от размера и лимфопоетичния си капацитет в рамките на няколко седмици. Първото наблюдение от това проучване е, че това разтваряне е компрометирано при животни, генетично неспособни да произведат интерлевкин 22 (IL-22). Обратно, приложението на IL-22 ускорява възстановяването на тимуса след трансплантация на костен мозък, въпреки че този ефект е умерен.
Епителни механизми зад ефекта на IL-22 върху пролиферацията на тимуса
Как да обясня този ефект на IL-22? Този цитокин действа по-специално върху епителните клетки на лигавиците [9], което предполага, че той може да бъде растежен фактор за тимусните епителни клетки. Всъщност IL-22 стимулира оцеляването и разпространението на клетките на тимусния епител инвитро, което осигурява правдоподобен механизъм за своите функции in vivo [1] (Фигура 1). Трябва обаче да се имат предвид косвените механизми. По-специално облъчването уврежда епителните бариери на лигавиците, особено на червата. Следователно е възможно отсъствието на IL-22, като компрометира възстановяването на тези епители [10], да причини хронично възпалително състояние, което забавя регенерацията на тимуса след облъчване (например чрез увеличаване на производството на глюкокортикоиди). Противно на това косвено обяснение, авторите отбелязват, че IL-22 е важен за регенерацията на тимуса дори след локално облъчване на гръдния кош, като по този начин щади червата. Би било интересно обаче да се провери, че целта на IL-22 наистина е тимусна, например чрез трансплантация на тимус с дефицит на рецептор за IL-22.