Характеризира се с отговора ...
Смесената колагеноза е системно автоимунно заболяване, чиято етиология все още е неясна. Характеризира се с имунния отговор към съставните части на клетъчното ядро-рибонуклеопротеини (RNP) и клиничните елементи на други колагенози: системен лупус еритематозус, склеродермия, ревматоиден артрит, дерматомиозит/полимиозит. Основните прояви на смесена колагеноза (феномени на Рейно, подуване на ръцете, пръсти с външен вид „наденица“, склеродактилия, синовит) са свързани с едно или повече висцерални нарушения, понякога тежки (белодробна артериална хипертония), с последствия върху жизнената прогноза.
Целта на тази статия е да направи преглед на конкретното място на смесените колагенози в колагенозите. Представени са клиничните, серологичните и генетичните особености на тази клинична единица.
Въведение
Преди няколко десетилетия лекарите забелязаха, че пациентите с увреждане на съединителната тъкан имат прояви на лупус, склеродермия, миозит и т.н. Тези заболявания се наричат припокриващи се синдроми. През 1969 г. Sharp et al. установи, че има тип синдром на припокриване с лупус, склеродермия, миозит и ревматоиден артрит, както и висок титър на антитела към специфичен антиген, наречен U1RNP.
Смесеното заболяване на съединителната тъкан е рядко състояние. В повечето случаи началото е между 20 и 50 години и 8-9 от 10 пациенти са жени. Болестта не е наследствена. Може да има генетична чувствителност: същата генетична чувствителност се открива при лупус, ревматоиден артрит или синдром на Sjögren, които са описани заедно. Външните фактори също могат да играят роля. Някои случаи на смесено заболяване на съединителната тъкан са описани, след като пациентите са били професионално изложени на поливинилхлорид.
Колагенозите (заболявания на съединителната тъкан) включват редица синдроми, етиопатогенезата на които е напълно известна, като общата характеристика е автоимунното увреждане на един или повече органи. Клиничната картина често е сложна и диагнозата е трудна. Проявите зависят от засегнатите органи, степента на възпаление и развитието на болестта. Като цяло прогнозата е благоприятна, ако заболяването се лекува правилно. Продължителността на живота е подобна на тази на лупуса.
Оценката на диагностичните критерии позволи на клинициста да ги идентифицира по-уверено в зависимост от клинично-биологичните характеристики. По този начин, диагнозата на системен лупус еритематозус (SLE), ревматоиден артрит (RA) склеродермия (Scl) или полимиозит/дерматомиозит (PM/DM) се установява въз основа на клинични и биологични прояви; 25% от клиничните и биологични признаци обаче са твърде груби, за да бъдат свързани с един или друг от обектите. Те са групирани под името недиференцирани заболявания на съединителната тъкан (UCTD); понякога ранни недиференцирани заболявания на съединителната тъкан (EUCTD). В ранните стадии на заболяването на съединителната тъкан и особено в началото на синдром на припокриване или смесено заболяване на съединителната тъкан, проявите могат да бъдат много ограничени и необичайни. Невъзможно е да се определи вида на заболяването (1,2).
Диагнозата на смесена колагеноза се основава на клиничните симптоми на засегнатия орган и наличието на анти-U1RNP антитела с висок титър. Ако се подозира диагнозата смесено заболяване на съединителната тъкан, се посочват белодробни функционални тестове, кардиологичен контрол, бъбречно изследване и др. В случай на мускулно или неврологично страдание се препоръчва електромиография.
Повечето колагенози се експресират едновременно от самото начало или постепенно се преплитат, създавайки сложна клинична картина, наречена синдром на припокриване. С течение на времето колагенозата може да премине към клинична единица. Сложните колагенози постоянно свързват повишения титър на антителата с нуклеон-рибонуклеопротеините (RNP). Влиянието на бременността върху смесено заболяване на съединителната тъкан или обратно е подобно на това при лупус. Има синдроми на припокриване, които са по-малко ясно дефинирани или които нямат антитела срещу U1RNP.
Първоначално описано от G.-C Sharp през 1972 г., смесеното заболяване на съединителната тъкан е автоимунно състояние с все още неизвестна етиология. Има много хипотези (участие на автоантигени и/или инфекциозни агенти). Преобладаващо при жените, повишената честота е между второто и третото десетилетие от живота. Характеризира се с наличието на повишен титър на антитела срещу U1RNP срещу чувствителни към RNAase ядрени антигени: U1 рибонуклеопротеини (U1RNP) и асоциация на клинични елементи на SLE, PR, SC1 и/или PM/DM (3-6).
Диагностични критерии за смесена колагеноза
(след Alarcon-Segovia и Villareal, 1987)1. Серологични
• Повишен титър на антитела срещу RNP
2. Клиники
• Оток на ръцете
• Синовит
• Миозит (хистологичен или биологичен)
• Феноменът на Рейно
• Акросклероза със или без проксимална склеродермия.
За диагностична, необходимо серологични критерии и поне 3 клинични критерия, включително или миозит или синовит (с изключение на триада, оток на ръцете, миозит, феномени на Рейно, изисква четвъртият клиничен критерий).
Въз основа на тези критерии диагнозата смесено заболяване на съединителната тъкан има чувствителност от 62,5% и специфичност от 86,2%. Сравними резултати се получават при използване на критериите на Кан и Апелбоум. Увеличението на чувствителността може да се получи с помощта на термина миалгия вместо миозит, чувствителността тогава е 81,3%, без да се намалява специфичността.
Критерии за класификация (след Alarcon-Segovia) включват:
- серологичен елемент - наличие на антитела срещу RNP с висок титър (> 1/64-1/128 при индиректна имунофлуоресценция), задължително условие;
- клинични критерии - подуване на ръцете, синовит, миозит, феномени на Рейно, акросклероза със или без проксимално увреждане на склеродермия.
Диагнозата на смесено заболяване на съединителната тъкан може да бъде установена, ако са налице серологичният критерий и/или поне 3 клинични критерия (с изключение на триадата на оток на ръцете-акросклероза-феномени на Рейно, което изисква допълнителен критерий, позволяващ диференциране на склеродермия).
КЛИНИЧНА СЪВЕТ
Смесено заболяване на съединителната тъкан може да се прояви от самото начало с типични признаци и симптоми на СЛЕ, склеродермия, ревматоиден артрит и полимиозит/дерматомиозит или, обратно, да се появят последователно.
Начална клинична картина често е неспецифичен и включва астения, миалгии/артралгии и (суб) фебрилно състояние.
Типични прояви изразява се като феномени на Рейно, подуване на ръцете, пръстите с появата на „наденица“ и синовит. Това се нарича синдром на Sharp - смесено заболяване на съединителната тъкан без висцерално увреждане. На практика увреждането на който и да е орган може да възникне от самото начало по време на еволюцията.
Клинични прояви при смесена колагеноза
· Общ
Треска, лимфаденопатия
· Мускулно-скелетен
Артрит, артралгия, подкожни възли, артропатия на джаку, костни ерозии, миозит, миалгия
· Кожни лигавици
Подуване на ръцете (пръсти в "наденица"), обрив, склеродактилия, калциноза на кожата, язви в устата, Gottron папули, алопеция, телангиектазии, хелиотропни обриви, еритема нодозум, съдови язви
· Сърдечно-съдови
Феномен на Рейно, Капилярно увреждане, Артериални обструкции, Тромбоемболични феномени, Перикардит, Буфер, Митрален пролапс, Митрално удебеляване
· Дихателна
Белодробна артериална хипертония, Плеврит, удебеляване на плеврата, Интерстициална пневмония/фиброза, Алвеоларни инфилтрати
· Бъбречна
Гломерулонефрит, бъбречна хипертония, нефротичен синдром
· Храносмилателни
Езофагеална дисмотилитет, Pseudodiverticuli, малабсорбция, колична пневматоза, панкреатит, автоимунен хепатит
· Неврологични
Тригеминална невропатия, главоболие, асептичен менингит, конвулсии, напречен миелит, периферна полиневропатия, ретинален васкулит, синдром на хвощ
Нарушение на опорно-двигателния апарат
Кожно увреждане на лигавицата
Увреждане на белите дробове
Сърдечно-съдови увреждания
Сърдечно-съдовите прояви на смесена колагеноза са многобройни. Перикардитът е най-честата проява, той се среща при 20-30% от пациентите със смесена колагеноза под формата на течност или удебеляване на перикарда, обикновено без хемодинамични последици, дори ако има тампонада. Увреждането на миокарда е най-често вторично спрямо белодробната артериална хипертония, дори може да е миокардит. Описани са електрокардиографски аномалии (камерна и дясна предсърдна хипертрофия нарушават интравентрикуларната и атриовентрикуларната проводимост). При 26% от пациентите се съобщава за преден лист на митралната клапа, наподобяващ ендокардит на Liebman-Sacks и митрален пролапс.
При аутопсия обикновено се описват съдова, интимна пролиферация и средна хипертрофия на малки и средни съдове. В допълнение към високото кръвно налягане, тази васкулопатия е причина и за феномените на Raynaud и дигиталните артериални оклузии, които водят до исхемична некроза, увреждане на аортата, коронарните артерии, бъбречните и надбъбречните артерии. Съдови промени са очевидни при 50% от пациентите на капиляроскопия.
Увреждане на бъбреците
За разлика от първоначалното описание на Sharp, увреждането на бъбреците не е необичайно (10-50% от пациентите). Най-често се проявява като асимптоматичен мембранозен гломерулонефрит или е в началото на нефротичния синдром.
Най-тежкият гломерулонефрит (стадии III, IV и V) се среща при 11% от пациентите (12). Бъбречните съдови увреждания се причиняват от интимна пролиферация и понякога могат да бъдат усложнени от злокачествена хипертония и остра бъбречна недостатъчност, подобно на остра бъбречна криза при склеродермия.
Стомашно-чревни увреждания
Неврологично увреждане
Хематологични увреждания
СЕРОЛОГИЧНИ И ГЕНЕТИЧНИ ХАРАКТЕРИСТИКИ
Настоящата концепция за смесена колагеноза е свързана с имунния отговор към съставните елементи на клетъчното ядро, U1 рибонуклеопротеин (U1-RNP), което води до наличието на петнисти имунофлуоресцентни антинуклеарни антитела и анти- (U1) snRNP антитела. Сега е известно, че имунният отговор е сложен и разнообразен, анти- (U1) -RNP и анти-RNP антитела могат да бъдат открити в серума на пациентите. Този имунен отговор е серологичен профил, различен от този в други колагенози.
Схематично, RNP се състоят от асоциация на нуклеинови киселини (РНК) и полипептиди и участват в съзряването на РНК, предаваща пратеника в клетъчното ядро (сплайсинг). Те представляват сплицеозомата. Има няколко типа RNP: от една страна snRNP (малки ядрени рибонуклеопротеини), които принадлежат към (U1) snRNP и Sm системни протеини, и от друга страна hnRNP (хетерогенен ядрен RNP). Анти- (U1) snRNP антителата при смесена колагеноза са анти- (U1) snRNP и са специфични за протеините, които ги съставят: 70 kD протеин (по-рано 68 kD), протеин А и протеин С. Тези полипептиди са свързани с (U1) - РНК, която определя специфичния имунен отговор. Добавят се няколко протеина, участващи в системата Sm: протеини B1/B2, D1-3, E, F и G, които се свързват с (U1) -РНК (3-6).
При смесената колагеноза серологичните характеристики са свързани с имунния отговор срещу сплайцозомата, но този отговор е различен от този, открит при други колагенози.
Серологични, биологични и генетични характеристики на смесената колагеноза
1. Автоантитела, специфични за смесени колагенози
• Анти- (U1) snRNP антитела 70 kD, A и C, IgG изотипове
• Анти- (U1) РНК антитела, IgG и IgM изотипове
• Антитела срещу hnRNP-A2 (специфичен епитоп)
• Антитела срещу U1) snRNP B1/B2 IgM изотипове (Sm система)
2. Високи автоантитела
• Ревматоиден фактор
• Анти-ендотелни клетъчни антитела
• Анти-кардиолипин, независим от бета-2GP 1
• Антифибрилинови антитела
3. Т-клетъчен отговор
• Т-лимфоцити от помощен тип, реактивни с (U1) snRNP
4. Асоциации с HLA
• HLA DR4 и HLA DR2
много високи автоантитела Съобщава се за пациенти със смесена колагеноза: ревматоидни фактори (50%), бета2-гликопротеин-независими антитела на ендотелните клетки и антикардиолипини 1. Антифибрилиновите антитела са значително разпространени при някои пациенти със смесена колагеноза.
ИМУНОПАТОГЕННИ АСПЕКТИ
УСЛОВИЯ, МОРБИДНОСТ И СМЪРТНОСТ
За разлика от първоначалното описание на Sharp, колагенозата не е доброкачествено състояние, тя най-често засяга жизненоважни органи като белите дробове, сърцето, ЦНС и/или бъбреците.
Смъртността е подобна на тази при СЛЕ, варираща от 4 до 28%. Смъртността се влияе предимно от появата на белодробна артериална хипертония, установена при 64% от смъртните случаи, тя корелира с наличието на тежки явления на Рейно.
Прогнозата се влияе от неврологични усложнения (увреждане на ЦНС), бъбреците (стадии III, IV и V гломерулонефрит) и бял дроб (PAH), съответно в 17%, 11% и 23% от случаите, еволюцията на деструктивен артрит може да влоши функционалната прогноза.
Други тежки състояния са причина за значителна заболеваемост и смъртност: нефротичен синдром, бъбречна криза, склеродермия, инсулт, увреждане на миокарда (хронично вторично белодробно сърце HTAP, също миокардит), тромбоемболични явления, свързани с анти-кардиолипиновите антитела, мезентериален артериит с перфорация на колики, автоимунен хепатит (рядко усложнение на чернодробната енцефалопатия), тромботична тромбоцитопенична пурпура и различни инфекции, свързани с терапевтична имуносупресия.