Генотипиране CYP2C19 - Synevo
Главна информация
Много лекарства и химикали се метаболизират до цитохром P450 (CYP450), голямо семейство ензими, разположени в микрозомите на много тъкани - особено в черния дроб и червата -, което включва над 50 изоформи с окислителна/деалкилираща активност. Индивидуалните различия в активността на CYP450 водят до промени в метаболизма на лекарството, от пълно отсъствие на метаболизъм до ултра бързо разграждане. Тези вариации могат да доведат или до значителни нежелани реакции, или до липса на терапевтичен отговор към стандартните дози лекарства 3; 4 .
CYP2C19 е един от ензимите CYP450, който е отговорен за метаболизма на 15% от лекарствата, включително клопидогрел, пропафенон, омепразол, сертралин, циталопрам, диазепам 3 .
Идентифицирани са специфични полиморфизми на гена, кодиращ ензима CYP2C19, които предизвикват промени в ензимната активност. Честотата на тези полиморфизми варира значително в рамките на основните етнически групи. По този начин се откриват полиморфизми на CYP2C19, които произвеждат ензими с ниска активност ("бавни метаболизатори") с честота 2-5% при кавказците, 4% при афро-американците, 13-23% при азиатците и 38-79% при полинезийците и Микронезийски.
Таблицата по-долу илюстрира връзката между полиморфизмите на гена CYP2C19, открити в този анализ, и ефекта върху ензимната активност:
Алел CYP21C19
Нуклеотидна модификация
Ефект върху ензимната активност
Много ниска активност (70-90%)
Хората, които нямат инактивиращи полиморфизми, имат фенотип на „екстензивен метаболизатор“ (нормален) и съответният алел от „див“ тип се нарича CYP2C19 * 1.
Всички идентифицирани полиморфизми са автозомно-рецесивни, така че само хомозиготни или хетерозиготни индивиди, съставени от тези полиморфизми, са „бавни метаболизатори“. Хетерозиготните индивиди с нормален и полиморфен алел ще имат междинен метаболитен фенотип, между „обширен метаболизатор“ и „бавен метаболизатор“.
Поради тези причини дозировката на лекарства, които се метаболизират от ензима CYP2C19, изисква индивидуална корекция за постигане на очаквания терапевтичен ефект, с минимален риск от странични ефекти. Пациентите, които са „бавни метаболизатори“, могат да се възползват от модифициране на дозата или заместване с подобни лекарства, които не се метаболизират на ниво CYP2C19.
Основните класове лекарства, метаболизирани от CYP2C19:
• антитромбоцитни: клопидогрел (Plavix);
• антиконвулсанти: мефенитоин, фенитоин, диазепам, примидон;
• антидепресанти: амитриптилин, циталопрам, S-циталопрам, кломипрамин;
• инхибитори на протонната помпа: лансопразол, пантопразол, омепразол;
• други: прогестерон, пропранолол, R-варфарин (по-малко активен изомер), прогуанил.
Едновременното приложение може да намали скоростта на елиминиране на други лекарства, метаболизирани от CYP2C19.
Лекарства, които повишават активността на CYP2C19:
Едновременното приложение на тези лекарства предизвиква повишен синтез на CYP2C19 и по този начин увеличава скоростта на елиминиране на лекарства, метаболизирани от CYP2C19.
Лекарства, които намаляват активността на CYP2C19:
Едновременното приложение ще намали скоростта на елиминиране на лекарства, метаболизирани от CYP2C19 и по този начин ще увеличи риска от нежелани реакции, особено при хетерозиготни индивиди. .
Клопидогрел е широко използван антитромбоцитен агент, използван за лечение на пациенти, които преди това са имали сърдечно-съдови инциденти, както и за профилактика на тромбоза след имплантиране на стент. Проучванията обаче показват, че това лекарство е по-малко ефективно при около 30% от кавказците, 40% от африканците и> 55% от хората от източен азиатски произход във връзка с фенотипа CYP2C19 на "бавен метаболизатор" 5 .
Клопидогрел е пролекарство, което се метаболизира в своето активно съединение от някои ензими CYP450, от които CYP2C19 има основна роля 2; 4; 5. Алелите, които причиняват тежка загуба или намаляване на ензимната активност (* 2, * 3, * 4, * 6, * 7, * 8), са свързани с по-ниско инхибиране на тромбоцитите и повишен риск от сърдечно-съдови усложнения, като сърдечен удар. миокарден инфаркт, тромбоза на стента, инсулт и/или смърт, в сравнение с хора, хомозиготни за "дивия" фенотип (* 1/* 1). От друга страна, хората с алел * 17 се считат за „бързи метаболизатори“ и имат повишен риск от кървене по време на приложението на клопидогрел. .
Препоръки за генотипиране на CYP2C19
-идентифициране на променена ензимна активност преди започване на лечението (за предпочитане!) с лекарство, метаболизирано от CYP2C19;
-идентифициране на пациенти, които са устойчиви на лечение с клопидогрел или, напротив, имат висок риск от хеморагичен синдром 4 .
Обучение на пациента - не се изисква специално обучение; препоръчителната бележка за лабораторията ще посочи лекарството или лекарствата, за които се изисква тестване 1 .
Събран образец - sange venos 1 .
Контейнер за прибиране на реколтата - вакуутан, съдържащ EDTA като антикоагулант 1 .
Количество реколта - колкото вакуумът позволява 1 .
Причини за отхвърляне да опиташ - използване на хепарин като антикоагулант; коагулирани или хемолизирани проби 1 .
Тествайте стабилността - 7 дни при 2-8ºC; 1 година при -20 ºC 1 .
Метод - верижна полимеризационна реакция (PCR) с колориметрично откриване след хибридизация със специфични сонди на ленти 1 .
Докладване и интерпретиране на резултатите
Полученият генотип CYP2C19 и свързаният с него метаболитен фенотип (съгласно таблицата по-горе) ще бъдат съобщени 1 .
Граници и смущения
Тестът открива само алелите, споменати в таблицата; други по-редки алели, свързани с променена ензимна активност, няма да бъдат идентифицирани 1 .
Преди започване на нова терапия трябва да се вземе предвид, че има и други фактори, които могат да повлияят на метаболизма на лекарствата, като: диета, храносмилателна абсорбция, свързани лекарства и, не на последно място, неадекватно съответствие на пациентите 2 .
1. Лаборатория Синево. Конкретни препратки към използваната технология на работа 2007 г. Тип на справка: Каталог.
2. Лабораторна корпорация на Америка. Справочник на услугите и тълкувателно ръководство. Клопидогрел CYP2C19 Генотипиране. www.labcorp.com, 2010. Тип на справка: Интернет комуникация.
3. Лабораторна корпорация на Америка. Справочник на услугите и тълкувателно ръководство. Цитохром P450 2C19 Генотипиране. www.labcorp.com, 2009. Тип на справка: Интернет комуникация.
4. Клиника Майо. Mayo Medical Laboratories. Тестов каталог:. Цитохром P450 2C19 Генотипиране чрез анализ на последователността. www.mayomedicallaboratories.com. Ref Ref: Интернет комуникация.
5. Диагностика на куеста. AccuType ™ CP, генотип на клопидогрел CYP2C19 (* 2, * 3, * 4, * 5, * 6, * 7, * 8). Клиничен фокус. www.questdiagnostics.com. Референтен тип: Интернет комуникация.
6. Simon T, Verstuyft C, Mary-Krause M, et al. Генетични детерминанти на отговора на клопидогрел и сърдечно-съдови събития. В N Engl J Med, 2009, 360 (4): 363-375.