Дифузен наследствен рак на стомаха (HDGC) - CDH1 мутации - Synevo
Обща информация и препоръки за извършване на генетичния тест
Ракът на стомаха е четвъртият най-често срещан рак и втората водеща причина за смъртност от рак в света, с приблизително 700 000 смъртни случая годишно.
До 90% от случаите на рак на стомаха са спорадични, като факторите на околната среда имат важна причинно-следствена роля, като диета и инфекция с Helicobacter pylori. Спорадичните стомашни тумори се развиват чрез процес, който включва няколко етапа, при които хроничният гастрит води до атрофия, след това до чревна метаплазия и в крайна сметка до дисплазия; туморите обикновено са екзофитни, често язвени и се намират в дисталната част на стомаха.
Останалите 10% от пациентите със стомашни тумори имат фамилни форми и 3% от тях се предават автозомно доминиращо с повишена пенетрантност. Наследственият рак на стомаха има тенденция да има дифузен модел на растеж, с слабо диференцирани клетки, които инфилтрират лигавицата на стомашната стена и я карат да се сгъсти (пластична линия), без да образува отчетлива маса и без да показва хистологични лезии на предшественика. Тъй като клетките съдържат муцин и ядрото е разположено ексцентрично, те често се наричат клетки с "уплътнителен пръстен". Ракът на стомаха се свързва с няколко наследствени синдрома на предразположение към рак, като неполипозен наследствен колоректален рак (NHPCC/синдром на Линч), фамилна аденоматозна полипоза, синдром на Peutz-Jeghers и наследствен рак на стомаха (HDGC) 1; 6 .
Наследственият дифузен рак на стомаха е наследствен автозомно доминиращ синдром, който причинява повишена чувствителност към дифузен рак на стомаха, като 30-50% от пациентите имат инактивиращи мутации в гена, който го кодира. кадерин Е, CDH1. Досегашни проучвания са изчислили, че кумулативният риск до 80-годишна възраст от дифузен рак на стомаха при хора с CDH1 мутации е около 67% за мъжете и 83% за жените. Освен това жените имат 20-40% риск от развитие на лобуларен рак на гърдата. Средната възраст на появата на наследствен дифузен рак на стомаха е 38 години, с интервал между 14-69 години. Повечето ракови заболявания се появяват преди 40-годишна възраст. Възрастта на настъпване също варира между семействата и в рамките на едно и също семейство.
Честотата на рак на стомаха показва значителни разлики в международен план. Честотата е по-висока в Япония (80 случая на 100 000) и Източна Азия, но също и в Източна Европа и части от Латинска Америка. Въпреки че честотата на рак на стомаха е по-висока в Япония и Китай, повечето мутации в гена CDH1 са открити в европейските популации.
Мутациите в гена CDH1 също са свързани с екстрагастриални тумори - рак на гърдата и евентуално колоректален лобуларен рак. Трябва да се отбележи обаче, че две трети от семействата HDGC, съобщени до момента, нямат зародишни CDH1 мутации. Това откритие отразява отчасти присъщите ограничения, свързани с настоящите техники за откриване, но също така предполага съществуването на други гени, които могат да причинят HDGC 1; 4 .
Генът на кадхерин Е, наречен CDH1 (Cadherin 1), е клониран през 1995 г. от Berx et al, намира се в хромозома 16q22.1 и има 16 екзона. Към днешна дата са съобщени приблизително 100 мутации в семейства с CGDE. Най-често срещаните видове мутации са вмъквания и малки делеции, представляващи около 35% (1003C> T, 1901C> T и 1137G> A), глупости мутации (16%) и екзонични делеции (5%). В допълнение към тези основни мутации, два други варианта, -160 C → A и 163 + 37235G> A, са свързани с повишен риск от HDGC, въпреки че тези генетични аномалии рядко участват в семейната агрегация. Няма специфична област, предразположена към мутации, които се разпределят по цялата дължина на гена, а също така няма корелация между фенотипа и вида на CDH1 мутациите.
Генът кодира предшественик на кадхерин Е, 135KDa полипептид. Бързо се обработва, за да образува зрялата форма на 120KDa, която играе ключова роля за поддържане на нормалната архитектура на епителната тъкан. Кадерин Е е член на семейството на кадерините, трансмембранни гликопротеини. В действителност, този протеин е трансмембранен хомодимер, който медиира калциевозависимо взаимодействие между клетките и клетките, като е от съществено значение за установяване и поддържане на полярността на епителните клетки. Активността на протеина в клетъчната адхезия зависи от неговата връзка с актина на цитоскелета чрез протеини, наречени катенини (α-, β- и γ-) 2; 4; 5 .
Много човешки карциноми (кожа, глава и шия, гърди, бели дробове, щитовидна жлеза, стомаха, дебелото черво и яйчниците) имат намалена експресия на кадхерин Е спрямо нормалните клетки. Причинният ефект между загубата на експресия на кадхерин Е и туморогенезата е демонстриран с помощта на карциномни клетъчни линии и трансгенни модели. Проучванията подкрепят важна роля на комплекса кадерин Е/катенин както за потискане на инвазията и метастазите, така и за инхибиране на пролиферацията. Загубата на експресия на кадхерин Е може да се наблюдава при повечето дифузни ракове на стомаха и лобуларни тумори на гърдата, но експресията обикновено е нормална при спорадични ракове на стомаха, червата и дукталната гърда.
Симптомите на заболяването са неспецифични в ранните етапи и когато са налице, те са склонни да бъдат игнорирани както от засегнатите хора, така и от лекарите. Когато се появят симптоми, пациентите са в напреднал стадий на заболяването. Те включват болки в корема, гадене, повръщане, дисфагия, пълнота след хранене, загуба на апетит и загуба на тегло. Късно в хода на рак на стомаха може да се наблюдава осезаема маса. Метастазите причиняват хепатомегалия, жълтеница, асцит, кожни възли и фрактури.
В случай на дифузен рак на стомаха с ранно начало, т.е. преди нахлуване в стомашната стена, петгодишната преживяемост може да бъде по-голяма от 90%. Ако обаче диагнозата се постави в напреднал стадий, преживяемостта след пет години намалява до по-малко от 20% 4 .
Генетичното тестване на асимптоматични възрастни с риск за HDGC се извършва само при хора, които имат близък роднина с болестотворна CDH1 мутация и обикновено включва предтестови интервюта, в които се изискват причините за теста, обсъждат се индивидуалните познания на пациента. за тази форма на заболяването и възможното въздействие на резултатите от положителни или отрицателни тестове 4 .
Изследване на Brooks-Wilson et al върху 42 семейства с HGGC установява няколко критерия, които трябва да се вземат предвид, когато се предлага генетично изследване. Тези ревизирани критерии заместват критериите, установени преди това от Международния консорциум за рак на стомаха (IGCLC) и са приложими в Северна Америка, Северна Европа и други региони с ниска честота на стомашни тумори, но не са валидни в региони с висока честота, като напр. Япония и Корея. Шестте критерия са:
1. Два или повече случая на рак на стомаха в семейство с поне един дифузен рак на стомаха, диагностициран преди 50-годишна възраст.
2. Три или повече случая на рак на стомаха в семейство, диагностицирани на всяка възраст, с поне един документиран случай на дифузен рак на стомаха.
3. Лице с диагноза дифузен рак на стомаха преди 45-годишна възраст.
4. Лице с диагноза дифузен рак на стомаха и лобуларен рак на гърдата.
5. Един член на семейството с диагноза дифузен рак на стомаха, а друг с лобуларен рак на гърдата.
6. Един член на семейството с диагноза дифузен рак на стомаха, а друг с „запечатан пръстен“ клетъчен рак на дебелото черво 4 .
Генетичните тестове при хора на възраст под 18 години винаги са били спорен въпрос. Тъй като има проучвания при хора с диагноза CGDE под 18-годишна възраст, се предлага да се тестват непълнолетни на същата възраст с най-ниска възраст на поява на рак на стомаха, споменати в литературата. Това правило се стреми да максимизира ползите за децата, като минимизира рисковете. По принцип искане от родители за тестване на високорискови асимптоматични деца изисква консултация както за родителите, така и за децата 4 .
Пренаталната диагностика при бременни жени с висок риск от CDH1 мутация е възможна чрез анализ на ДНК, извлечена от фетални клетки, получени чрез амниоцентеза, обикновено извършена на приблизително 15-18 гестационна седмица, или биопсия на хорионни вили на приблизително 10-12 седмична възраст. бременност. Мутациите, причиняващи заболявания, трябва да бъдат идентифицирани преди пренаталното тестване при засегнат член на семейството 4 .
Събран образец - кръвта ще дойде 3 .
Контейнер за прибиране на реколтата - вакуутан, съдържащ EDTA като антикоагулант 3 .
Количество реколта - 5 ml кръв 3 .
Причини за отхвърляне да опиташ - използване на хепарин като антикоагулант; коагулирани или хемолизирани проби 3 .
Тествайте стабилността - 7 дни при 2-8ºC 3 .
Метод - секвениране на всички CDH1 генни екзони 3 .
Докладване и интерпретиране на резултатите
Ще бъдат докладвани мутации, открити в гена CDH1 и генотип 3 .
HDGC се предава автозомно доминиращо. Всяко дете на човек с дифузен рак на стомаха има 50% риск да наследи CDH1 мутацията.
При повечето хора с CDH1 мутация, предразполагаща към дифузен рак на стомаха, тя се наследява от един родител. Възможно е родителят, от когото мутацията е наследена, да не е получил болестта поради непълно проникване. Не се съобщава за мутации de novo.
Рискът от братята и сестрите на засегнатото лице зависи от генетичния статус на родителите. Ако родителят е засегнат или има CDH1 мутация, рискът от предаване на деца е 50% 4 .
Поради увеличеното проникване на болестотворни CDH1 мутации, асимптоматичните индивиди, носещи тези мутации, ще трябва да бъдат включени в програма за първична профилактика или периодичен ендоскопски мониторинг. Тъй като проследяването на ендоскопията не е ефективно при ранното откриване на HDGC, тоталната профилактична гастректомия е най-добрата превантивна мярка. В няколко случая на асимптоматични лица, носещи CDH1 мутации, претърпели профилактична тотална гастректомия, резецираният стомах показва малки огнища на дифузен рак на стомаха, които не са открити при ендоскопия при хистопатологично изследване; в тези ситуации гастректомията е била лечебна, а не профилактична.
Операцията се препоръчва за носители на CDH1 мутации на възраст 5 години по-млада от тази на най-младия човек, засегнат от рак на стомаха в семейството. Хората, които не са съгласни с профилактичната гастректомия, трябва да бъдат наблюдавани чрез хромендоскопия два пъти годишно, а жените трябва периодично да бъдат наблюдавани чрез ЯМР на млечната жлеза. .
1. Aparna Mukherjee, Thomas McGarrity, Kevin Staveley-O’Carroll, Francesca Ruggiero и Maria J. Baker. Наследствен дифузен рак на стомаха: животоспасяващ потенциал на профилактичната гастректомия. В Commun Oncol, 6: 41–45, 2009.
2. Ф. Грациано, Б. Хумар2 и П. Гилфорд. Ролята на гена E-кадхерин (CDH1) в дифузната чувствителност към рак на стомаха: от лабораторията до клиничната практика. В Annals of Oncology 14: 1705–1713, 2003.
3. Лаборатория Синево. Специфични препратки към използваната работна технология през 2010 г. Тип на справка: Каталог.
4. Pardeep Kaurah, David G Huntsman, наследствен дифузен рак на стомаха, Gene Reviews, 2006. www.ncbi.nlm.nih.gov. Референтен тип: Интернет комуникация.
5. Пари Пари Гилфорд, BostJan Humar, Ванеса Блеър. Наследствен дифузен рак на стомаха: превод на CDH1 зародишни мутации в клиничната практика. В Рак на стомаха 13: 1–10, 2010.
6. Робин М. Сиско, Джеймс М. Форд, Джефри А. Нортън, наследствен дифузен рак на стомаха, последици от генетичните тестове за скрининг и профилактична хирургия. In Cancer 2008; 113 (7 suppl): 1850–6.