Даптомицин - коригиране на дозата при пациенти с наднормено тегло

Броят на хората с наднормено тегло в Германия се е увеличил през последните няколко години. Около 70% от възрастните мъже и 50% от възрастните жени сега са с наднормено тегло или затлъстяване [8]. Когато се използват лекарства при пациенти с наднормено тегло, може да се наложи корекция на дозата в зависимост от свойствата на лекарството. Дозировките на медикаменти са свързани, например, с идеалното телесно тегло (IBW) или общото телесно тегло (TBW). При пациентите с наднормено тегло възниква въпросът кое тегло трябва да се използва като основа за дозировката. Рутинно прилаганото дозиране вместо коригирано тегло може да доведе до субтерапевтични концентрации и потенциално по-лош клиничен резултат. За разлика от това, при дозиране въз основа на общото телесно тегло не може да се изключи предозиране и увеличаване или засилване на страничните ефекти.
Дозата на даптомицин (Cubicin®) трябва да се коригира при пациенти с наднормено тегло или със затлъстяване?

Даптомицин (Cubicin ®) е естествен липопептид, който е ефективен само срещу грам-положителни бактерии. Лекарството е одобрено за лечение на следните инфекции при възрастни:

Усложнени инфекции на кожата и меките тъкани
Дясният инфекциозен ендокардит, дължащ се на Staphylococcus aureus
Бактериемия на Staphylococcus aureus, свързана с десния инфекциозен ендокардит или със сложни инфекции на кожата и меките тъкани [1]

По принцип може да се наложи корекция на дозата при пациенти с наднормено тегло. Дозировките се основават, например, на идеалното телесно тегло или общото телесно тегло (вж. Карето). Индексът на телесна маса (ИТМ) се използва за класифициране на пациента като наднормено тегло. ИТМ от 25 до 29,99 kg/m² се определя като наднормено тегло, а BMI> 30 kg/m² като затлъстяване [2].

Общо телесно тегло (TBW)
Текущо общо телесно тегло

Идеално телесно тегло (IBW)
Идеално телесно тегло (IKG)

Жена: IKG [kg] = 45,5 kg + 0,91 kg/cm × (размер на тялото [cm] –152 cm)

Мъж: IKG [kg] = 50 kg + 0,91 kg/cm × (размер на тялото [cm] –152 cm)

Фармакокинетика и дозировка на даптомицин

Даптомицин се разпределя главно в извънклетъчното пространство; обемът на разпределение в стационарно състояние при здрави възрастни е приблизително 0,1 l/kg. Лекарството се свързва обратимо и независимо от концентрацията с човешките плазмени протеини; средното свързване с протеини е около 90%. Даптомицин показва бърза, зависима от концентрацията бактерицидна активност in vitro.

Лекарството се прилага интравенозно веднъж на всеки 24 часа в доза от 4 mg/kg или 6 mg/kg, в зависимост от индикацията. администриран. При бъбречна недостатъчност с креатининов клирънс 40 kg/m²), но креатининов клирънс> 70 ml/min, увеличен с 42%. Според информацията за продукта Cubicin ® обаче нищо не показва, че намаляването на дозата е необходимо единствено въз основа на затлъстяването [1]. Това много общо изявление ще бъде разгледано по-подробно по-долу.

Jeu и сътр. обобщи резултатите от търсене на литература. Те описаха, че след еднократна доза от 4 mg/kg даптомицин при шест пациенти с умерено наднормено тегло (ИТМ 25–39,9 kg/m²) средната максимална плазмена концентрация (Cmax) и AUC са съответно 25% и 30% по-високи отколкото в контролната група без затлъстяване. Плазменият клирънс е увеличен с 18%, а бъбречният клирънс с 16%.

При шест пациенти с изключително наднормено тегло (ИТМ> 40 kg/m²) средните Cmax и AUC са съответно 26% и 31% по-високи, отколкото в контролната група с наднормено тегло; плазменият клирънс се увеличава с 46%, а бъбречният клирънс с 36%. Авторите не са направили никакви клинични заключения от изследваните резултати [3].

Dvorchik и Damphousse също показват, че след еднократна доза 4 mg/kg даптомицин при лица с наднормено тегло, абсолютният обем на разпределение и плазменият клирънс на даптомицин са увеличени в сравнение с лица с нормално тегло; Cmax и AUC се повишават съответно с 25% и 30%, когато се дозират според общото телесно тегло, в сравнение с пациентите с нормално тегло. Стойностите обаче все още са в диапазон, за който е доказано, че е безопасен и се понася добре в проучвания [10, 11], при които са използвани дози до 8 mg на kg телесно тегло. Авторите заключават, че корекция на дозата не е необходима само поради затлъстяване [4].

Скоростта на гломерулна филтрация (GFR) на пациентите с наднормено тегло в проучването на Pai et al. беше надценено, когато за изчислението беше използвано общото телесно тегло, използвайки формулата на Cockroft-Gault. Авторите препоръчват да се изчисли GFR, като се използва формулата MDRD или да се използва идеалното телесно тегло в уравнението на Cockroft-Gault [6].

В случай на пациент с много наднормено тегло с ИТМ 66 (209 kg телесно тегло, 178 cm), общото телесно тегло е използвано за изчисляване на приложената доза даптомицин. Пациентът получава доза от 1200 mg даптомицин (= 6 mg/kg) на всеки 48 часа; поради едновременната бъбречна недостатъчност, дозовият интервал беше съответно коригиран [5].

Безопасен във високи дози?

Служители в Cubist Pharmaceuticals са оценили ретроспективно данните от 94 пациенти, включително за безопасността на даптомицин във високи дози (≥8 mg/kg телесно тегло); Осемнадесет от 94 пациенти са получавали дози ≥10 mg/kg. Шест от 94-те пациенти са имали една или повече нежелани реакции, които вероятно са свързани с даптомицин. С изключение на една нежелана лекарствена реакция, постоянен колит на Clostridium difficile, нито един не е класифициран като сериозен. Три от осемте настъпили нежелани лекарствени реакции са повишаване на креатин киназата.

Авторите оценяват даптомицин като добре поносим дори във високи дози, въпреки че считат за необходими по-нататъшни проучвания върху даптомицин в дози> 6 mg/kg [7].

Заключение

Ако даптомицин се дозира при пациенти с наднормено тегло въз основа на общото им телесно тегло, тези пациенти са изложени на по-високо системно количество даптомицин от съответно дозираните пациенти с нормално тегло (пациенти с ИТМ = 25-40 kg/m² с около 30%, с ИТМ> 40 kg/m² с около 40% или 60%, в зависимост от източника).

Според - ограничените - данни, които са на разположение към днешна дата, даптомицинът се понася относително добре дори при по-високи дози и коригирането на дозата само поради затлъстяване не се счита за необходимо. Препоръчва се повишено внимание при пациенти с ИТМ> 40 kg/m² поради липса на информация.

(Информация към 05/2010)

подувам

1. Информация за специалист Cubicin ® към юли 2009 г.

2. Затлъстяване и наднормено тегло. Информационен лист N ° 311. Световна здравна организация [онлайн] 2006; www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/ (достъп до 17 март 2010 г.).

3. Jeu LA, et al. Clin Ther 2004; 11: 1728-57.

4. Dvorchik BH, et al. J Clin Pharmacol 2005; 45: 48-56.

5. Pai MP, et al. Ann Pharmacother 2006; 40: 553-8.

6. Pai MP, et al. Антимикробни агенти Chemother 2007; 51: 2741-7.

7. Moise P, et al. Ann Pharmacother 2009; 43: 1211-9.

8. Mensik GB, et al. Федерален вестник за здравето Здравни изследвания Здравна защита 2005; 48: 1348-56.

9. Dvorchik BH, et al. Антимикробни агенти Chemother 2004; 48: 2799-807.

10. Dvorchik BH, et al. Антимикробни агенти Chemother 2003; 47: 1318-25.

11. Tedesco KL, et al. Фармакотерапия 2004: 24: 41-57.

Дозата на даптомицин трябва да се коригира при пациенти с наднормено тегло?