Централноевропейски вестник
Безалкохолният мастен черен дроб и стеатохепатитът се превърнаха в най-често срещаното чернодробно заболяване с прогресия към цироза и рак на черния дроб. Честотата на хепатоцелуларния карцином е в застой, инхибиторите на рецепторната тирозин киназа и някои интервенционални методи могат да подобрят нещо в неговата прогноза. Еластография и контрастно-усилен ултразвук допълват чернодробните образни техники. Секцията по хепатология на Унгарското общество по гастроентерология продължи дейностите си по обучение на хепатолози и разпространение на нови знания в различни научни форуми. Накрая си спомняме живота и дейността на наскоро починалите хепатолози.
КЛЮЧОВИ ДУМИ: антивирусна терапия, еластография, вирус на хепатит, хепатология, контрастен ултразвук, безалкохолен мастен черен дроб, рецепторни тирозин киназни инхибитори
Историята на хепатологията през 21 век
Хепатологията се превърна в самостоятелна дисциплина през втората половина на 20 век и в първите десетилетия на 21 век е регистриран значителен напредък. След откриването на вируса на хепатит A-G, може би най-важният последен напредък е наличието на високоефективни терапии за хепатит В и. Безалкохолната чернодробна стеатоза и стеато-хепатит се очертават като най-често срещаното патологично състояние на черния дроб, като евентуално прогресират до цироза и карцином на черния дроб. Хепатоцелуларният карцином показва постоянна заболеваемост и смъртност, докато инхибиторите на рецепторната тирозин киназа и някои интервенционални методи подобряват донякъде мрачната прогноза на този тумор. Тъй като новите методи за изследване, еластографските техники и усиленият контраст ултразвук добавиха нови аспекти към образа на черния дроб. Секцията по хепатология на Унгарското общество по гастроентерология продължи своята дейност, обучавайки нови специалисти и организирайки събития за разпространение на най-новите най-нови знания в областта. Накрая си спомням работата и живота на някои наскоро починали хепатолози.
КЛЮЧОВИ ДУМИ: антивирусна терапия, контрастно усилен ултразвук, еластография, хепатитен вирус, хепатология, безалкохолна стеатоза, рецепторни тирозин киназни инхибитори
Въведение
Хепатологията постепенно се е превърнала в независима дисциплина от средата на 20 век (1). През първите две десетилетия на 21 век има значителен напредък в хепатологията, който може да бъде описан като основни етапи, които оправдават по-нататъшен преглед и сравнение с миналото. В дисертацията анализираме историческия фон на пробивните открития от новото хилядолетие, поради богатството на знания само в откъси.
Хепатитни вируси
Епидемиите от хепатит са известни от древни времена. Откриването на вируси на хепатит през втората половина на миналия век сложи край на спора относно произхода на тези епидемии. Напредъкът в имунологията и генетиката изясни тяхната молекулярна структура, позволявайки развитието на целенасочена антивирусна терапия. Основните исторически данни са представени в таблица 1, като са изброени не само вече добре познатите хепатит А - G, но и други потенциално вируси, причиняващи хепатит. Асинхронността и глобализацията са често срещани: вирусите са идентифицирани от изследователски екипи с въображение по целия свят след няколко години работа (напр. Вируси на хепатит А и С) (2–5). Няколко генотипа са известни от всеки и техният произход и развитие са картографирани (6). Съществуването на някои вируси е заподозряно или идентифицирано само въз основа на данни от дългогодишни епидемии (вирус на хепатит Е), докато други са открити произволно (хепатит G) (7). В хода на изследванията са разработени редица нови имунологични и генетични методи: те наскоро се прилагат в много други области (Таблица 1).
Несъмнено най-забележителното хепатологично постижение през първите десетилетия на 21 век е появата на ефективна антивирусна терапия, което означава същата промяна на парадигмата като откриването на Helicobacter pylori. Таблица 2 показва, че резултатите от лечението на HCV инфекция са значително предшестващи ерадикационното лечение (8) (Таблица 2). Това е така, защото в случая на HCV иновативните изследвания създадоха нови групи лекарства, докато развитието на антибиотици спря на едно място. Историята на антивирусното лечение е представена в Таблица 3: повечето от новите лекарства се предлагат в Унгария във форма, регламентирана с консенсус (9). По-нататъшното развитие е в ход, като иновативни компании измислят нови лекарства и техните комбинации всяка година. Типично е, че между синтеза и разрешаването на лекарства изминават 10-15 години (Таблица 3).
Черният дроб също е важен прицелен орган за ХИВ инфекция. Вирусът може да атакува всички видове чернодробни клетки (хепатоцити, клетки на Купфер, макрофаги, синусоидални клетки), причинявайки апоптоза, автофагия, възпаление, процеси, които водят до фиброза. Бактериалната транслокация чрез унищожаване на чревни лимфоцити TH17, CD4 и CD22 допълнително уврежда чернодробната функция и хепатотоксичният ефект на съвременната антиретровирусна терапия също е важен: всичко това е подчертано от изследвания през последните 2 десетилетия (10). В резултат на това 50% от смъртността от HIV инфекция се дължи на чернодробно заболяване.
Безалкохолен мастен черен дроб (стеатоза, стеатохепатит) (NAFL, NASH)
Хепатоцелуларен карцином (HCC)
85–90% от първичните чернодробни ракови заболявания са хепатоцелуларен карцином (16). Хипократ (460–377 г. пр. Н. Е.) Вече придава голямо значение на чернодробните тумори и единственият диагностичен метод извън физическия преглед до 20 век е аутопсията. Патологичната картина на рака на черния дроб е описана през 1845 г. от Джордж Буд (1808–1882) от King’s College, Лондон. Дейвид фон Хансеман (1858–1920), Берлин открива 258 чернодробни тумора между 1879–1889: 10 са първични ракови заболявания на черния дроб, 25 са първични ракови заболявания на жлъчния мехур, а останалите са доброкачествени лезии или метастази (17). Между 1870 и 1890 г. 0,1% от рака на черния дроб са открити при 11 550 аутопсии в болницата на Гай (18). През 20 век честотата на рака на черния дроб постепенно се увеличава: това вече не се потвърждава от данните за аутопсията, а от съвременните статистически данни за рака. Според последните статистически данни в САЩ честотата на рак на черния дроб, за разлика от колоректалния карцином, е в застой: през 2019 г. в САЩ се прогнозират 41 030 нови случая, от които 31 780 ще умрат (19).
Броят на новите случаи на HCC в Унгария е в застой между 1300-1400 годишно от 2005 г. насам.
В патогенезата на HCC, в допълнение към вече известните рискови фактори (онкогенни вируси, цироза, алкохол, канцерогенни съединения), ролята на затлъстяването (16) и някои видове хеликобактер (H. pylori, H. hepaticus) 20).
Експерименталните модели на рак на черния дроб изиграха значителна роля в развитието на знанието: те започнаха през 30-те години на миналия век с традиционни методи (в допълнение към въглероден тетрахлорид и рак на черния дроб, предизвикан от азо багрило, методът на таниновата киселина на Бела Корпаси (1907–1961) трябва да бъде споменати). Днес молекулярно-генетичните методи се комбинират с патология. През последните 3 десетилетия унгарски изследователи (Károly Lapis, László Kopper, Zsuzsa Schaff, József Timár, Ilona Kovalszky, Attila Zalatnai) допринесоха за 187 международно регистрирани публикации в тази област.
Хирургичните, фармакологичните и интервенционните методи споделят лечението на рак на черния дроб. Историята на чернодробната хирургия и чернодробната трансплантация е разгледана в учебници (21, 22).
Резултатът от 21-ви век е въвеждането на маломолекулни рецепторни инхибитори на тирозин киназа: всеки от които инхибира молекула на растежен фактор с една или повече рецепторни функции и може да се прилага самостоятелно или в комбинация с химиотерапия и интервенция. При лечението на HCC бяха въведени в хронологичен ред: ерлотиниб (2005), сорафениб (2008), сунатиниб (2011), линифаниб (2012), бриваниб (2013), ленватиниб (2018). Страничните ефекти, резистентността и порталната тромбоза ограничават приложението им. През следващите години се очакват няколко други рецепторни инхибитори на тирозин киназа (довитиниб, кабозантиниб, орантиниб, акситиниб, цедираниб), инхибитори на m-TOR (еверолимус и темсиролимус), инхибитори на епителни-мезенхимни рецептори тивантиниб, бета-катенин и инсулино-инхибитори бъдещето ще реши кое ще бъде ефективно лекарство.