Затлъстяването, заболяване с голяма сложност
Екипът на Karine Clément, наречен „NutriOmique“: „Хранене и затлъстяване: системен подход“ работи от няколко години, за да разбере механизмите на бързото индуциране на наддаване на тегло, както и аномалии в адаптацията на тъканите към промени в състоянието. Хранене и промени на междуорганните диалози. Бъдещо предизвикателство за тези подходи е идентифицирането на молекулярни маркери и предиктори на клинични и биологични ситуации, свързани със затлъстяването, за да се разбере по-добре това сложно заболяване, да се характеризират по-добре пациентите, за да ги лекуват по-точно. В този контекст NutriOmique по-наскоро анализира приноса на чревната микробиота към фенотиповете, свързани със затлъстяването, и по-специално приноса към диалога между червата и мастната тъкан.
Като част от връчването на наградата на института Бенджамин Делесерт, Карин Клемент прави преглед на най-забележителните факти от тази изследователска дейност, силно съчетани с проблемите, наблюдавани при пациентите.
Значение на генома: със сигурност при тежко и ранно затлъстяване, първи стъпки към прецизната медицина
Напредъкът в генетиката в областта на затлъстяването разкри гените, участващи в развитието на някои форми на ранно и тежко затлъстяване, свързани с тежка хранителна импулсивност. В края на 90-те (период на откриването на лептина!), Ние идентифицирахме първите мутации на лептиновия рецептор (LEPR) и на MC4R рецептора (Nature 1998, Nature Genetics 1998, JCI, 2000), с колеги генетици.
През последните години продължихме да търсим нови мутации в гените на лептин-меланокортиновия път и описахме нови мутации в гена POMC (JCEM, 2008) и в MC3R (Am J Hum Genet, 2011). Нови мутации в лептиновия рецепторен ген, LEPR, също наскоро бяха идентифицирани с висока честота на остров Реюнион (JCEM 2015). В партньорство описахме ролята на агонистите MC4R, които успяха да активират мутирал hMC4R с функционални отговори на отслабени ендогенни агонисти (Endocrinology, 2010).
Тези резултати стимулират интереса към разработването на лекарства, действащи при дефицити на пътя на меланокортина. По този начин с германски екип наскоро показахме ефикасността на новите агонисти на MC4R за намаляване на теглото и подобрен контрол на приема на храна при пациенти с дефицит на POMC (Kuhnen and Clément, NEJM, 2016). Тези форми на затлъстяване са редки, но тези молекули, стимулиращи пътя на меланокортина, ще бъдат тествани по-подробно при пациенти с промени в този път. Тази работа е получавала подкрепа от института на Бенджамин Делесерт няколко пъти.
Към органна патология: мастна тъкан, болна от затлъстяване (фиброза и възпаление)
В началото на 2000-те разширихме нашия подход до по-патофизиологично измерение, за да разберем по-добре феномените на хронизиране на затлъстяването и устойчивост на загуба на тегло при пациенти със затлъстяване.
С екипа на NutriOmics ", за първи път описахме при хората значението на фиброзата в мастната тъкан при затлъстели лица (Genome Biology, 2009). Това наблюдение е направено чрез анализ на експресията на гени на мастната тъкан, съчетана с хистологични изследвания. Фиброзата се натрупва в мастната тъкан на затлъстелите хора, както и в органи, засегнати от нискостепенно възпаление при други хронични заболявания (заболявания на черния дроб, белите дробове, бъбреците). Постигнахме напредък в характеризирането на фиброзни отлагания на мастна тъкан, които съдържат различни видове колагени (I, III, IV, VI) и които също натрупват различни клетъчни типове, включително макрофаги, лимфоцити, мастоцити и предшественици на мастната тъкан. Тези възпалителни клетки се натрупват не само в областите на фиброза, но и в паренхима на мастната тъкан, чиято биология и хормонален секрет дълбоко нарушават.
Успяхме да дешифрираме определен молекулен и клетъчен произход. В проучване, комбиниращо подходи при хора и гризачи, ние показахме връзките между транскрипционния фактор IRF5, отлаганията на колаген, метаболизма и възпалението (Nature Medicine, 2015). Съвсем наскоро характеризирахме по-точно прогениторните клетки, отговорни за появата на фиброза, и тяхната връзка с метаболитните усложнения на затлъстяването (публикация в ход). Изследвахме последиците от натрупването на колаген върху биологията на адипоцитите, показвайки значението на механичните напрежения (J Pathol 2014) върху биологичните нарушения на адипоцитите.
Ние вярваме, че тази фиброза на мастната тъкан има влияние върху съседните органи. В работа, в която парчета от сърдечно предсърдие са били култивирани в присъствието на среда, получена от секреция на епикардна мастна тъкан, ние забелязахме, че тази ектопична мастна тъкан произвежда активин А (член на семейството на TGF), участващ в генерирането на фиброзен процес в тази сърдечна тъкан. Фиброзата обаче е основен фактор, участващ в предсърдното мъждене, честа патология на застаряващото сърце (Eur. Heart J., 2014). Няколко от тези аномалии (натрупване на фиброза, натрупване на възпалителни клетки) са свързани с чести усложнения на затлъстяването; диабет тип 2, сърдечно-съдови усложнения, чернодробни заболявания.