За хората и мишките, използвани в клинични изпитвания

мишките

За да се разработи ново лекарство, то трябва да бъде тествано в серия от клинични изпитвания при хора, оценяващи безопасността и поносимостта. Има различни видове клинични изследвания: лечение, профилактика, начин на живот, диагностика, генетични и епидемиологични. При такива проучвания за планиране изследователите се сблъскват с определени въпроси: каква начална доза трябва да се използва? Какви нежелани реакции може да има? Има ли начин да получите информация за безопасността на дадено лекарство, преди да бъде тествано върху хора?

Мишките се използват успешно за валидиране на целите на лекарствата, ефикасността и безопасната доза за хората. В същото време мишките могат да бъдат използвани за бързото развитие на лечението на много редки заболявания, при които малкият брой пациенти предотвратява създаването на клинични проучвания.

Европейският съюз е инвестирал 550 милиона евро в над 180 проекта, включващи модели на мишки, започвайки през 1998 г. и през май 2010 г. Европейската комисия организира семинар за полезността от използването на мишки в изследванията на човешкото здраве.

Какви мишки се използват за експерименти

Това, което прави мишките толкова специални, е сходството на неговия геном с човешкия геном (99% от човешките гени се намират при мишки).

Въпреки че има видове (като кучета, прасета и примати), които са дори по-тясно свързани с нас от мишките, работата с тези големи животни е скъпа и повдига някои етични проблеми. Поради малкия си размер и краткото време за генериране и размножаване, отглеждането на мишки е относително просто и евтино. Освен това, тъй като те се използват широко в научните изследвания от десетилетия, изследователите разбират по-добре биологията и генетиката на мишките и са разработили голям брой инструменти и техники за тяхното изучаване. Тези генетични инструменти все още не са достъпни за големите бозайници.

През последните години се наблюдава увеличаване на използването на генетично модифицирани мишки (често известни като модели на мишки "GEMM") в изследвания и предклинични изследвания. Някои от тези модели могат да имитират широк спектър от човешки заболявания и здравословни проблеми, като рак и диабет. Това е единственият модел, при който е възможно да се генерира организъм, в който определен ген на мишка е заменен от подобен човешки ген. Тази "хуманизирана" мишка ще произвежда и живее с човешката версия на протеина. Хуманизирани мишки могат да бъдат създадени с мутантна версия на човешки ген, за която е известно, че е свързана със специфично заболяване. Такъв модел може да се използва за тестване на възможната ефективност на лекарството.

Генетично модифицираните мишки трябва да бъдат валидирани, възпроизводими, рентабилни, за да се считат за оптимални от фармацевтичната индустрия.

Успешни употреби

Лекарства против рак
Един от най-важните примери за това как да се използват модели мишки, които могат да спасят човешки животи, идва от професор Пиер Паоло Пандолфи от Медицинското училище в Харвард в САЩ. В началото на кариерата си той откри генетичните мутации, отговорни за острата промиелоцитна левкемия (LAP). APL е често срещан рак при по-млади хора (повечето пациенти са на възраст между 15 и 55 години). Доскоро беше изключително трудно за лечение, но днес поради изследвания, включващи GEMM, повечето пациенти са напълно излекувани.

Лекарства против затлъстяване

Работата с лептиновия ген при мишки демонстрира ролята на този хормон за регулиране на апетита и, като разширение, за предотвратяване на затлъстяването. В днешно време лептинът се използва като лечение за хора, страдащи от определен тип затлъстяване.

Използване на генна терапия за лечение на диабет

Случаите на диабет нарастват в световен мащаб, но лечението остава трудно. Фатима Бош от Автономния университет в Барселона в Испания разработи лечение на диабет тип 1 при мишки, при което на мишките се инжектират вирусни вектори, съдържащи здрави гени. Мишките бяха напълно излекувани. След успеха на мишките, Bosch продължи да доказва ефективността на тази генна терапия при кучета. Сега се планират клинични изпитвания при хора.

Тъй като мишките се размножават бързо и са склонни да имат големи пилета, изследователите не трябва да чакат дълго, за да оценят резултатите от теста в бъдещите поколения, те се появяват след няколко месеца, а не години, както би се случило при хора.

Проблеми, възникващи при клинични изпитвания с мишки

Мишките не винаги са надеждни предклинични модели за човешки заболявания и научната литература е пълна с примери за лекарства, които са действали добре при животни, но са показали, че са неефективни при клинични изпитвания при хора. Тези провали струват на фармацевтичната индустрия милиони евро.

  • Ефикасност чрез систематично изследване на възможните ефекти на лекарството
  • Остра токсичност - изследването на смъртността след прилагане на единична доза продукт на животински вид позволява определянето на леталната доза 50 или LD50, която е дозата, която убива 50% от лекуваните животни за определен период от време, например осем дни.
  • Хронична токсичност - последиците от многократното приложение на изследвания продукт, експериментът се извършва върху два или три различни вида възрастни животни. Когато лекарството е предназначено за педиатрична употреба, допълнителен експеримент върху млади животни може да бъде полезен за откриване на възможна токсичност при деца. Тези проучвания са много скъпи и се извършват само когато продуктът трябва да се превърне в „лекарство“.
  • Токсичност и репродуктивни промени в сексуалната активност, плодовитостта и потомството, ако продуктът се приема по време на бременност.
  • Ефект върху потомството - термините тератогенен, ембриотоксичен и фетотоксичен се използват за характеризиране на токсичността на съединението.
  • Канцерогенен риск и мутагенен риск (мутагенният риск от лекарството се състои в възможността за увреждане на генома)

Традиционно използването на данни от животни за определяне на началната доза на лекарството или интервала между дозите за използване в клинични изпитвания при хора е предимно емпирично. Поради неуспеха на клиничните изпитвания поради неоптимално дозиране и нарастващите разходи за разработване на лекарства, компаниите използват фармакокинетично/фармакодинамично (FC/FD) моделиране.

Фармакокинетиката (ПК) включва определяне на свойствата на абсорбция, разпределение, метаболизъм и елиминиране на лекарството. Фармакодинамиката (PD) се отнася до изследване на биологичните ефекти на лекарството в организма, включително връзката между концентрацията на лекарството и неговите ефекти. PD присъщо включва механизмите на действие на лекарствата, както и взаимодействието между лекарствата с други молекули в тялото. Комбинацията от ПК и PD помага да се обясни връзката между дозата на лекарството и отговора на пациентите.

Права на животните. Как можем да говорим за правата на лабораторните мишки?

Така наречените "три R" (на английски език замяна, редукция и усъвършенстване), приложен за животни, използвани в научните изследвания - замяна, редукция и подобрение - е предложен за първи път от Уилям Ръсел, зоолог и микробиолога Бърч Рекс. който твърди, че участващите в използването на лабораторни животни имат морално задължение да търсят заместители на опити с животни, когато е възможно, да сведат броя на използваните животни до минимум и да подобрят процедурите за намаляване на дискомфорта стрес, причинен на животни.

В европейското законодателство опитите с животни се класифицират според целите им. В германското законодателство те са класифицирани например като интервенции и лечения за експериментални цели, за по-нататъшно образование и обучение или за производство, приготвяне, съхранение или размножаване на вещества, продукти или организми и са строго регламентирани. За защитниците на правата на животните терминът "експеримент с животни" включва всяка намеса и лечение, свързано с болка, страх и/или страдание при тези животни. Следователно те изискват незабавно премахване на всички експерименти с животни.

През 2001 г. британски екстремисти, защитници на правата на животните, нахлуха в японски университети и откраднаха лабораторни ресурси; един човек беше арестуван и осъден на три години затвор. В Япония Законът за правата на животните беше преразгледан през 2005 г., подчертавайки значението на 3R в научните дейности с животни.

От гледна точка на тези, които позволяват експерименти с животни, целта на експеримента е по-важна от животното и етичната отговорност към човека е по-голяма от тази за животните. И тогава ключовият въпрос в изследването е: "Мога ли да постигна целта си, докато причинявам страдания на животни, използвайки по-малко или никакви животни?"