Вродени нарушения в метаболизма на липопротеините SpringerLink

Вродени нарушения на метаболизма на липопротеините

метаболизма

Обобщение

Резюме

Вродените нарушения на метаболизма на липопротеините, преди всичко автозомно доминиращата фамилна хиперхолестеролемия (FH), доказват, че повишените концентрации на холестерол са причинно свързани с развитието на атеросклероза. На практика е важно да се отделят първичните, т.е. генетично причинени, нарушения на липидния метаболизъм от тези, които са резултат от взаимодействието на по-слабо проникващите генетични предразположения с фактори на начина на живот или от дефинирани основни заболявания.

Напредъкът в молекулярната диагностика значително улесни откриването на първична хиперлипопротеинемия (HLP). Този преглед обобщава текущото състояние на знанията за патогенезата и диагностиката на първичната HLP. По-често срещаните вторични HLP се лекуват само за кратко. Настоящите възможности за лечение също могат да бъдат споменати само накратко.

Диагностична процедура

Диференциалната диагноза на HLP се извършва с помощта на лабораторни тестове. Основната диагноза се състои в измерване на общия холестерол, триглицеридите, HDL („липопротеин с висока плътност“) холестерол (HDL-C) и LDL („липопротеин с ниска плътност“) холестерол (LDL-C). Ако има фамилна анамнеза, може да се включи измерването на липопротеин (a) (Lpa [a]). Основната диагноза е показана за жени над 50-годишна възраст и мъже над 40-годишна възраст, при деца, ако в семейството има преждевременна атеросклероза или нарушения на метаболизма на липидите, и по всяко време при пациенти със сърдечно-съдови рискови фактори или заболявания [13, 57]. Днес LDL-C или се изчислява от общия холестерол, триглицеридите и HDL-C според Friedewald [20] или се определя „директно“. "Директните" определяния на LDL-C едва ли са по-добри от формулата на Friedewald.

Вторичните HLP са много по-често срещани от първичните HLP. Те се появяват в резултат на затлъстяване, недохранване, захарен диабет, прекомерна консумация на алкохол, нефротичен синдром, хронична бъбречна недостатъчност, хипотиреоидизъм и употребата на лекарства (контрацептиви, бета-блокери, диуретици, глюкокортикоиди, ретиноиди; табл. 1 и 2). В случай на вторичен HLP, основната причина трябва да бъде лекувана. Ако вторичният HLP продължава, третирайте го като основна форма.

Вродени нарушения на липидния метаболизъм трябва да се имат предвид при млади пациенти с концентрация на LDL-C над 190 mg/dl (4,9 mmol/l) и/или триглицериди над 200 mg/dl (2,3 mmol/l), вторичният HLP може да бъде изключен или ако роднините също имат повишени липидни концентрации или преждевременни инфаркти. Появата на ксантелазма (не особено специфична), аркус липоиди или ксантоми, както и коремни оплаквания (панкреатични заболявания при хиломикронемия) също говорят в полза на първичната HLP.

Нарушения в метаболизма на холестерола

Автозомно доминираща фамилна хиперхолестеролемия

Приблизително всеки 250-и човек в Германия страда от автозомно доминиращ FH [37]. FH е свързан с повишаване на LDL в кръвта и обикновено прогресираща атеросклероза - дори ако няма други сърдечно-съдови рискови фактори.

FH се определя като нарушение в разграждането на LDL. При 93% от засегнатите отговорните мутации са в гена на LDL рецептора (LDL-R; [27, 52, 54]), при 5% има мутации в свързващия рецептора домен на аполипопротеина В-100 (APOB-100; [45, 47]) и с 2% мутации на PCSK9 „печалба от функция“ („пропротеин конвертаза субтилизин/кексин тип 9“; [1, 36, 68, 71, 72, 73]). PCSK9 е протеаза, която участва в клетъчното разграждане на LDLR. Ако показва повишена активност поради генетични промени („печалба на функция“), повече LDLR от нормалното се разбиват. Наскоро се обсъждат мутации на STAP1 ("адаптер за преобразуване на сигнал 1") като причина за FH (Tab. 3; [7]).

Между 5 и 10% от всички коронарни пациенти под 55-годишна възраст имат хетерозиготен FH (heFH; [3, 7, 77]). LDL-C се увеличава приблизително 2 пъти или повече при 190-350 mg/dl (5,2-9,1 mmol/l). При мъжете с heFH рискът от коронарна артериална болест (ИБС) е 90% до 60-годишна възраст, а при жените 40%. Това съответства на 12 до 13-кратно увеличение на риска [3, 77] и намаляване на продължителността на живота с около 15 години. Половината от роднините от първа степен също са засегнати. Пациентите с hoFH обикновено имат LDL-C между 600 и 1000 mg/dl (15,5 и 25,9 mmol/l). ИБС често се проявява през първото десетилетие от живота.

Индикацията за генетичен преглед може да бъде направена със системата за точкуване на холандската мрежа за липидни клиники [44, 78] (Tab. 4, www.fh-score.eu). От точкова стойност 6 молекулярно генетичното изследване има смисъл. Тогава отговорният генетичен вариант може да бъде открит в повече от 70% от случаите [27].

Само около една десета от всички пациенти с изолирано повишение на LDL-C всъщност имат FH. Диференциалните диагнози са:

автозомно-рецесивна хиперхолестеролемия (ARH),