Университет по болест Noonan eRare
Кристина Русу
Клинично определение
Синдромът на Нунан е генетично състояние, дефинирано от ниска височина, сърдечни аномалии, широка шия, особена форма на гръдния кош (изпъкнал отгоре и кух в долната част), забавяне на развитието, ниски тестиси и характерен външен вид на лицето. Лицето се променя значително с течение на времето. Нарушенията на коагулацията и аномалиите на лимфната циркулация са относително чести.
Болестта се среща както при мъжете, така и при жените (въпреки че понякога е неправилно наричана „синдром на Търнър при мъжете“, което би означавало, че не се открива при жените) и се предава автозомно доминиращо. Най-често участващият ген е PTPN11 и има роля в развитието на сърдечните клапи.
Състоянието е описано през 1963 г. от Noonan и Ehmke, въпреки че елементи от фенотипа се споменават от началото на 19 век.
Честота на заболяването
Съобщава се, че честотата на синдрома на Noonan е 1/1000 - 1/2500 души, въпреки че дискретният клиничен външен вид се появява при 1/100 души. Средната възраст, на която се поставя диагнозата, е 9 години.
Генетични аспекти
Синдромът на Noonan е автозомно доминиращо заболяване (AD), което означава, че засегнатото лице има 50% риск да предаде болестта на децата си (момчета и момичета, рискът важи за всяка бременност).
Към днешна дата 3 гена са описани като участващи в синдрома на Нунан: PTPN11 (50% от пациентите), KRAS (5%) и SOS1 (13%).
Клиничният израз на синдрома на Нунан е доста променлив дори в рамките на едно и също семейство (променлива експресивност).
Изглежда, че болестта не се проявява предварително (проява по-рано и по-рано през поколенията).
Клинични признаци
Клиничната картина, характерна за синдрома на Нунан, се състои от: малък ръст, особен външен вид на лицето, къса и широка шия, широк гръден кош, сърдечен дефект и леко забавяне на психомоторното развитие. Външният вид на лицето се променя с възрастта: първоначално челото е високо, очите са отдалечени и ориентирани надолу и навън, а ушите са разположени надолу; шията е къса, с излишна кожа; по-късно лицето става триъгълно, с леко груби черти.
Гръдният кош има характерен външен вид: гръдната кост е изпъкнала отгоре и куха отдолу.
Повечето случаи имат аномалии в сърцето (обикновено белодробна клапна стеноза и хипертрофична кардиомиопатия).
Обикновено теглото при раждане е нормално, но наддаването на тегло се намалява през първите няколко месеца поради трудности при храненето. Дължината на бебето при раждането е нормална. Увеличаването на височината се извършва на долната граница на нормата в детска възраст; в пубертета увеличението е преувеличено, така че в крайна сметка то достига нормална височина в зряла възраст.
Първоначалното развитие може да бъде леко забавено поради хипотония и меки стави. Впоследствие развитието е относително нормално, като само 30% от случаите показват лека умствена изостаналост. Речта обикновено е по-засегната от другите области на развитие. Аномалиите в произношението са относително чести, но могат да бъдат коригирани чрез терапия.
В допълнение към признаците, които попадат в определението за синдром на Нунан, могат да бъдат свързани и други аномалии:
• Очни - страбизъм, зрителни нарушения или нистагъм (фини странични движения на очите с трудности при фиксиране на погледа);
• Хеморагичен - продължително кървене или натъртване с минимална травма;
• Лимфен - оттичането на водата от тъканите не се извършва правилно, поради което ръцете и краката могат да бъдат оточни (подути);
• Генито-пикочни - бъбречни аномалии рядко се свързват; 70% от засегнатите момчета могат да имат неспаднали тестиси (некорекцията до 4-годишна възраст може по-късно да доведе до ниска плодовитост);
• Дерматологични - кожата може да е груба; косата е вълнообразна, вълнеста, рядка и може лесно да се чупи;
• УНГ - около една трета от случаите са свързани със загуба на слуха, най-често поради повтарящ се отит.
Установяване на диагнозата. Диагностични методи
Клиничната диагноза на синдрома на Noonan се установява, когато се свързват характерните клинични признаци: малък ръст, сърдечен дефект, широка шия, деформирана гръдна кост, забавяне на развитието, не-спуснати тестиси и особен външен вид на лицето.
По време на диагностицирането се препоръчват следното:
• Измерване на ръста, теглото и главата на детето и въвеждане на данните във формуляр с крива на растеж;
• Пълно клинично и неврологично изследване;
• Кардиологично изследване, включително ЕКГ (електрокардиограма) и ехокардиография;
• Оценка на слуха и съсирването на кръвта;
• Бъбречен ехограф и изследване на урина, ако се установят бъбречни аномалии;
• Клинична и рентгенологична оценка на гръдния кош и гръбначния стълб.
Клиничната диагноза може да бъде потвърдена чрез молекулярни тестове, извършени върху ДНК, извлечена от кръвта. Първо търсим аномалии в гена PTPN11 и ако това се окаже нормално, търсим гена SOS1.
Генетични съвети
Синдромът на Нунан се предава автозомно доминиращо, което означава, че ако единият родител е засегнат, рискът от болно потомство е 50%.
В случай на привидно нормални родители, които имат дете с диагноза синдром на Нунан, на първо място, трябва да се направи много внимателна оценка на родителите (включително сърдечен ултразвук). Ако единият родител показва отделни признаци на синдром на Нунан, рискът от засегната бременност е 50%. Ако родителите са нормални, рискът от бременност е 1%.
Пренатална диагностика
Ако един родител е засегнат, рискът от предаване на болестта на потомството е 50%. В такива ситуации могат да се приложат 2 пренатални диагностични метода:
• Молекулярна диагностика, извършена върху ДНК на плода, извлечена от клетките, събрани чрез амниоцентеза (на 15-18 седмица от бременността) или чрез биопсия на хорионни вилуси (на 10-12 седмици от бременността); единственото условие е вече да се знае мутацията (генната аномалия), съществуваща в семейството (чрез предварително направени тестове на други засегнати членове на семейството);
• Ултразвукова диагностика: ултразвук с висока разделителна способност може да покаже натрупване на течности в областта на шията (кистозна хигрома), скалпа, около белите дробове, сърцето или корема или дори генерализиран оток на плода, но също така и повишено количество околоплодни води (полихидрамниони).
Еволюция и прогноза
Еволюцията на пациентите със синдром на Нунан е добра.
Продължителността на живота обикновено е нормална, жизнената прогноза е леко засенчена от сърдечни усложнения.
Интелектуалната прогноза е добра, 2/3 от случаите имат нормално интелектуално развитие. Само 1/3 от случаите са свързани с умствена изостаналост, обикновено лека и могат да бъдат възстановени чрез прилагане на подходящо образование.
Репродуктивната прогноза обикновено е добра. При момчета с непонижени тестиси, ако до 4-годишна възраст не се направи хирургична корекция, могат да възникнат проблеми с плодовитостта.
Възможности за лечение, грижи и проследяване
Понастоящем няма лечение за синдром на Noonan. Терапевтичните мерки адресират симптомите:
• Растеж: не е силно засегнат, намира се в долната граница на нормата и не изисква терапия; дава се стандартно лечение при затруднения при храненето;
• Развитие и поведение:
- Хипотонията (меко дете) се лекува с физиотерапия и трудова терапия с добри резултати;
- ако се открие психомоторна изостаналост, се препоръчват програми за ранна стимулация и адекватно обучение;
- логопедичната терапия се оказва ефективна;
- ако са свързани конвулсии, се прилага стандартно лечение
- Съдови аномалии се лекуват хирургично;
- Хипертрофичната кардиомиопатия се лекува с лекарства (блокери на калциевите канали);
- В случай на интервенции при кървене (напр. Отстраняване на сливици, лечение на зъби и др.) Се препоръчва лечение с антибиотици за предотвратяване на ендокардит;
• Очни: често аномалиите се коригират нехирургично (очила);
- препоръчва се да се избягва аспирин;
- ако пациентът има аномалии на коагулацията, се извършва индивидуализирано лечение;
- при деца с оточни (подути) крака се препоръчват местни хигиенни мерки, подходящи обувки, ежедневен преглед на пръстите на краката и използване на дезинфектанти;
- за не-спуснатия тестис се извършва инжекционно лечение с човешки хорион гонадотропин; ако не се получат резултати, хирургична корекция трябва да се направи до 4-годишна възраст;
- Инфекциите на пикочните пътища се лекуват с антибиотици;
- Отитът се лекува с антибиотици;
- Ако е настъпила загуба на слуха, трябва да се препоръча слухов апарат.