Терапевтични разработки при тардивни дискинезии - Неврология - Универсимед - Фокус върху медицината
Неврологичен отдел, Вилхелминеншпитал, Виена
Имейл: [email protected]
Понятието тардивна дискинезия (TD) или тардивна дискинезия се разбира, че означава двигателни разстройства, предизвикани от продължителна употреба на невролептици/антипсихотици и персистиращи след прекратяването им. Следващата статия предоставя преглед на класификацията, рисковите фактори и възможностите за лечение на тардивна дискинезия.
TD трябва да се диференцира от остри двигателни разстройства, предизвикани от невролептици, които са пряк резултат от блокадата на допамин D2 рецептора (Таблица 1). TDs са предимно хореични или дистонични разстройства на движението, включително отклонения на дистоничния поглед, които се наричат тардивни окулогични кризи. Етиологичното определяне на акатизия, миоклонус, форми на тремор, тикове и стереотипи като лекарствено индуцирани е по-малко лесно. Спорно е дали синдромите на Паркинсон действително могат да се забавят след много години невролептична терапия.
По принцип всички невролептици/антипсихотици и централно действащи антагонисти на допаминовите рецептори (напр. Метоклопрамид), използвани като антиеметици, могат да предизвикат тардивна дискинезия. Кветиапин и клозапин са изключение, при което рискът вероятно ще бъде незначителен. По дефиниция пациентите трябва да са били лекувани с антагонист на допаминовия рецептор най-малко 3 месеца. При възрастните хора критерият е експозицията от поне един месец. Описани са отделни случаи на поява на TD след няколко единични дози невролептици. TD често се появява малко след прекратяване на хроничната невролептична терапия. Критерият е появата в рамките на 4 седмици след прекратяване на пероралните антипсихотици или в рамките на 8 седмици след прекратяване на депо невролептиците. Забавената поява на TD може да се обясни с факта, че блокерите на допаминовите рецептори, от една страна, предизвикват TD, но от друга страна имат симптоматичен, потискащ ефект срещу TD. Следователно спирането на задействащото вещество може да разкрие проблема. Според скорошни проучвания, скоростта на регресия на TD, след като е възникнала, вероятно ще бъде ниска.
Епидемиология и рискови фактори
Поредица от клинични случаи от САЩ показа, че метоклопрамид е второто най-често вещество, отговорно за TD след халоперидол. Засегнатите са приемали метоклопрамид по гастроентерологични причини (гастропареза, диспепсия, рефлуксна болест) предимно дългосрочно във високи дози. Метоклопрамид е D2 рецепторен антагонист от групата на заместените бензамиди (към която например принадлежи амисулприд). Поради това EMA ограничи продължителността на непрекъснатата употреба на метоклопрамид до 5 дни поради значителния риск от TD. Рискът от случайна употреба, напр. при спиране на пристъпите на мигрена е класифициран като нисък. Отделни случаи с остри екстрапирамидни странични ефекти (особено остри дистонични реакции) се наблюдават отново и отново. Метоклопрамид е противопоказан при болестта на Паркинсон поради неговия ефект на блокиране на допаминовия рецептор. Алтернативна терапия е домперидон, но употребата му също е ограничена във времето поради риска от удължаване на QT интервала.
Класически тардивни дискинезии
Класическите TD най-често засягат оробуколингвалната област ("оробуколингуална дискинезия"). Демографските рискови фактори включват възрастни хора и жени. Феноменологично класическите TD могат да бъдат причислени към спектъра на хореичните разстройства. За разлика от повечето други форми на хорея, дискинезиите изглеждат доста стереотипни, постоянно повтарящи се, понякога дори ритмични („ритмична хорея“). Настъпват сложни, повтарящи се движения на устата, езика и областта на челюстта. За разлика от първичните форми на хорея, областите на челото и очите почти не са засегнати. Обикновено поглъщането също почти не се засяга. Често се свързват флексийно-удължаващи движения на пръстите, люлеещи се движения на багажника и дихателна дискинезия. Антихолинергиците водят до засилване на класическите хореични тардивни дискинезии. Пациентите често страдат от други остри и/или тардивни невролептично предизвикани двигателни нарушения едновременно (табл. 1).
Тардивни дистонии
Тардивните дистонии са по-рядко срещани, но по-инвалидизиращи от класическите тардивни дискинезии. Демографските рискови фактори са по-младата възраст и мъжкият пол. Средното време на излагане на невролептици е по-кратко от това на класическата тардивна дискинезия. Тардивните дистонии могат да засегнат всяка част на тялото, но най-често се появяват в краниоцервикалната област, класически като ретроколис. Както при първичната дистония, сензорните трикове („geste antagonistique“) често са ефективни. Движенията могат да бъдат болезнени.
Терапия на тардивни дискинезии
През 2007 г. преглед на Cochrane Schizophrenia Group, който разгледа над 500 рандомизирани проучвания за лечение на TD, стигна до заключението, че заключенията относно ефективността на едно от изследваните вещества могат да бъдат направени от наличните данни. Изследваните дотогава вещества включват бензодиазепини, бета-блокери, тетрабеназин и невролептици (намаляване, прекратяване, заместване с друг невролептик, невролептици като симптоматична терапия). В годините след 2007 г., рандомизирани проучвания, последвани от амантадин, леветиразетам, витамин В6, пирацетам и гинко, наред с други. Тези изследвания бяха предимно малки и се характеризираха с методологически недостатъци. Следователно няма доказателства от клас 1 за ефикасност при TD за нито едно от изследваните проучвания. В преглед от 2013 г. Американската академия по неврология присвоява клоназепам и гинко на ниво на доказателство B, а тетрабеназин и амантадин на по-ниско ниво на доказателство C.
Полезен клиничен алгоритъм за симптоматична терапия на TD е предложен от Factor и колеги: Антихолинергиците трябва да се оттеглят, ако е възможно при класически TD. Ако TD продължава, невролептичната терапия трябва да бъде прекратена, ако е психиатрично възможно. В противен случай трябва да се обмисли преминаване към клозапин или кветиапин. Ако класическата TD продължава, следва да се вземат предвид следните вещества в случай на лека или умерена тежест: амантадин, пропранолол, клоназепам, леветирацетам, витамин В6 или гинко. Тетрабеназин е лекарството по избор при тежка TD или липса на отговор към вещества, които трябва да се използват предимно при леки TD. В случай на тардивна дистония, ако симптомите са фокални дистонични симптоми, трябва да се обмисли ботулинов токсин; в случай на тежки, генерализирани форми, трябва да се обмисли дълбока мозъчна стимулация (в globus pallidus).
Единствените вещества срещу TD, одобрени досега в Австрия, са тиаприд и амантадин. Тиаприд е бензамид със слаб блокиращ D2 рецептор ефект, но доказателствата са лоши. От юни тетрабеназин също е одобрен за симптоматична терапия на TD.
Тетрабеназин
Тетрабеназин е разработен през 50-те години като антипсихотик с подобна на резерпин активност. Първоначалните клинични проучвания показват антипсихотична ефикасност. По-нататъшното развитие като антипсихотик е изоставено поради по-силния ефект на веществата, блокиращи допаминовия рецептор, като фенотиазини. За първи път се съобщава за антихореен ефект още през 1960 г. Чрез свързване с везикуларния моноаминен транспортер (VMAT2), тетрабеназин блокира транспорта на допамин и други моноамини в пресинаптичните везикули и по този начин води до изчерпване на моноамините в ЦНС (фиг. 1).
Предлагат се редица рандомизирани и нерандомизирани проучвания за различни хиперкинетични двигателни нарушения относно ефективността на тетрабеназин. Изследване на изследователската група на Хънтингтън доведе до одобрение в САЩ като единственото антихоративно вещество за болестта на Хънтингтън. За използване при TD има данни от 5 много малки рандомизирани проучвания, от малки нерандомизирани проучвания и от по-големи случаи. Първото проучване върху 6 пациенти, проведено в Лондон през 1971 г., със сляп анализ с използване на филмов материал, показва пълно изчезване на TD при 3 и подобрение при 2 пациенти. През 1999 г. едно-сляпо, рандомизирано проучване документира значително намаляване на резултата по модифицираната скала на AIMS с използване на тетрабеназин при 20 пациенти с дискинезии, индуцирани от невролептик или метоклопрамид, използвайки видеозаписи. Средната продължителност на терапията с тетрабеназин е 20 седмици. Обективното подобрение от 55% се съгласи добре със субективната степен на подобрение (приблизително 60%).
Типичните странични ефекти на тетрабеназин са седация (около 30%), паркинсонизъм (около 20%), депресия и акатизия (около 10% всеки), раздразнителност и безсъние (по 8% всяка) и стомашно-чревни оплаквания (около 5%). Страничните ефекти, особено седацията, често се подобряват бързо след намаляване на дозата. Тетрабеназинът е лесно контролируем поради краткия му полуживот. Отделните случаи на самоубийство с тетрабеназин трябва да се приемат сериозно. Следователно тежката депресия и самоубийството са противопоказания за тетрабеназин.
Въз основа на данните от наличните проучвания, ефективността на тетрабеназин при TD изглежда е добра. Допълнителни рандомизирани проучвания обаче биха били желателни. Бързите, фазични (т.е. по-скоро хореични) компоненти на хиперкинезията вероятно ще реагират по-бързо на терапията, отколкото по-бавните, тонизиращи компоненти (дистония). Изглежда 60% от лекуваните се възползват от терапията в дългосрочен план и все още се лекуват с тетрабеназин след години.