Светът според YAP

В механично отношение двете сигнални каскади Wnt и Hippo също имат много общи точки: те използват едни и същи процеси на молекулярен контрол, много запазени по време на еволюцията, чрез един или повече втори пратеници, по същество YAP по пътя. Хипопотам и β-катенин за Wnt пътека. Те или се задържат в цитоплазмата, където се разграждат по същия път убиквитин-лигаза, или се преместват в ядрото, където ще активират своите целеви гени чрез кофактори, тъй като не са в състояние да се свържат с ДНК. Въпреки това, докато активирането на Wnt пътя води до активиране на β-катенинови мишени, активирането на хипопотам, напротив, задържа YAP в цитоплазмата, предотвратявайки го да активира своите цели. Достатъчни ли са тези елементи, за да направят тези два пътя шокови партньори, а YAP/TAZ и β-катениновите протеини директно взаимодействащи елементи? Най-новата литература изглежда отговаря на този легитимен въпрос положително.

светът

Първите публикации показват, че лентата на хипопотамите забавя лентата Wnt. По-новата работа илюстрира по-сложните взаимоотношения между тези два сигнални пътя с последствията, които могат да се видят в онкологията. Скорошната литература приема черния дроб и червата като модели: този преглед ще се фокусира върху тези два храносмилателни органа.

Но да се върнем към основите: каноничният път на Wnt има β - катенин като основно реле. При липса на лиганда, последният остава цитоплазмен, свързан с мултипротеинов комплекс, включващ протеините APC (аденоматозна полипоза коли), аксин 1 или 2 (протеин за инхибиране на оста 1/2), CK1α (казеин киназа 1α) и GSK3β (гликоген синтаза киназа 3β). CK1α и GSK3β фосфорилират β-катенин, който след това се убиквитинира и разгражда от протеазомата. Свързването на Wnt лиганда със своя Frizzled рецептор (Fzd) и LRP5/6 корецептор (липопротеинов рецептор с ниска плътност, свързан протеин 5/6) прави възможно набирането на разрошен протеин (Dvl). Хиперфосфорилирането на Dvl инхибира разграждащия се мултипротеинов комплекс, който след това става неспособен да фосфорилира β-катенин. По този начин, вместо да бъде изкопан от комплекса E3 убиквитин лигаза-β-TrcP (белтък, съдържащ β-трансдуцин протеин), β-катенинът ще влезе в ядрото и ще активира целите си чрез LEF-TCF комплекс (Т-клетъчен фактор ) (Фигура 1А).

Пътят на хипопотам работи по същия начин, но огледално, включващ каскадни фосфорилирания и, мимоходом, някои основни коактиватори. Схематично Mst1/2 предизвиква фосфорилиране и ядрен износ на вторите пратеници YAP1 и TAZ, които след това ще се разграждат в цитоплазмата по пътя на убиквитин-лигазата. Следователно, когато хипопотамът е активен, YAP ефекторът, фосфорилиран от Lats1/2 кинази, се намира в цитоплазмата и не може да упражнява своите пролиферативни и антиапоптотични ефекти. И обратно, когато YAP протеинът не е фосфорилиран, той е ядрен и активира своите транскрипционни цели чрез свързването му с транскрипционни фактори TEAD1-4 (Фигура 1В).

И накрая, общото между β-катенин и YAP е, че те се регулират чрез контакт между клетките. Свързването на Е-кадхерин между две клетки стимулира сигналния път на хипопотам, който след това забавя пролиферацията чрез инхибиране на активността на YAP в ядрото (Фигура 1В) [3].

Различни проучвания показват, че пътят Hippo-Mst/YAP поддържа пътя на Wnt/β-катенин в съответствие. Например, делецията на Mst1/2 в червата увеличава активността на β-катенин в тази тъкан. Три публикации са решаващи в тази област, поставяйки поне две нива на ограничението на пътя Wnt от пътя на хипопотам. Varelas et al. [4] по този начин показа, че TAZ протеинът взаимодейства с Dvl и инхибира неговото фосфорилиране, допълнително ограничавайки активирането на Wnt пътя. Имаджо и др. [5] от своя страна са показали, че фосфорилираните YAP и TAZ протеини директно свързват β-катенин и го изолират в цитоплазмата (Фигура 2). Следователно тези две проучвания разкриват цитоплазмена роля за протеините YAP и TAZ, които ограничават ядреното активиране на β-катенин. Трето ниво на действие, синергично този път, е описано в раковите клетки на сърцето и дебелото черво, където YAP и β-катениновите протеини, намиращи се веднъж в ядрото, се набират до общи цели като SOX2 или циклин D1 [6] (Фигура 2). Все още не е показано обаче, че нефосфорилираният YAP протеин е способен да улесни ядрения транспорт на β-катенин.