Статини и черен дроб; FMC-HGE
Въведение
Намаляващите липидите лекарства представляват много важен клас лекарства по отношение на общественото здраве и по отношение на обема на рецептите. Атеросклерозата е една от водещите причини за смърт от сърдечно-съдови заболявания в западните страни. По отношение на намаляването на риска, 1% намаление на холестеролемията води до 2% намаляване на заболеваемостта от ишемична болест на сърцето [1].
Първите подходи за лечение на дислипидемия се насочват към използването на смоли, способни да отделят диетични липиди, използването на PROBUCOL и никотинова киселина самостоятелно или в комбинация с други продукти. Тези агенти действат преференциално върху триглицеридите и на практика са изоставени.
ТАБЛИЦА I
ОСНОВНИ СТАТИНИ
• Не се предлага във Франция
‡ изтеглено от пазара поради честа и тежка рабдомиолиза.
През 2003 г. десет милиона пациенти са получавали статини в САЩ [9]. и тази цифра беше над четиринадесет милиона през 2005 г. (14,5 милиона) (WMaddrey, конференция на AASLD, Бостън 2006). Пет милиона французи консумират статини и тази цифра се увеличава с 20% годишно. Статините представляват първата позиция в разходите за лекарства; През 2005 г. са възстановени 54 милиона кутии статини.
В тази актуализация ще изследваме хепатотоксичността и тежестта на статините. Ще отговорим на въпроса дали статините могат да се използват при пациенти с хронично чернодробно заболяване, по-специално метаболитна стеатопатия, хроничен вирусен хепатит С или цироза, и ще отговорим на въпроса дали фибратите могат да представляват терапевтична алтернатива.
Хепатотоксичност на статините от повишаване на трансаминазите до клинично значимо увреждане
Многобройни клинични проучвания и много голям клиничен опит ясно показват, че използваните в момента статини имат отличен профил на безопасност [10].
Безсимптомно повишаване на трансаминазите
Докато клинично значимото увреждане на черния дроб е много рядко по време на терапия със статини, асимптоматичните повишения на трансаминазите са много чести при пациенти, лекувани със статини (Таблица II) [9, 11-13].
ТАБЛИЦА II
ВЗАИМООТНОШЕНИЕ МЕЖДУ СТАТИНОВАТА ДОЗИРОВКА И ИНЦИДЕНТНОСТТА (%) НА ПОСТОЯННИЯ РАЗВИС НА ALT НАД 3N
Според Chalasani [9] и Denus et al. [11]
За симвастатин, в поредица от 2400 пациенти, проследявани поне една година, 1% от тази кохорта има документирано повишение на трансаминазите над 3,5 N [12]. Тези аномалии са отбелязани при пациенти, приемащи повече от 40 mg симвастатин на ден. По-малка част от тези пациенти (0,1%) трябваше да спрат лечението поради тази причина. Няма клинично значим епизод на хепатит и профилът на безопасност е сравним при пациенти над 65 и под 65 години в дългосрочно проследяващо проучване [12].
В анализа на скандинавската кохорта от 4444 пациенти, лекувани повече от 5 години с 20 до 40 mg симвастатин, беше показано, че повишението на трансаминазите над 3N не се различава значително в групата пациенти, лекувани със симвастатин или плацебо . Подобни данни са получени с ловастатин [15], аторвастатин и правастатин [12]. По-рядко след започване на терапия със статини се наблюдава значително повишаване на трансаминазите без данни за чернодробно увреждане, например в проучване с правастатин 0,5% от пациентите, приемащи 40 mg правастатин, са имали повишение на ALT над 5N и 0,2% по-голямо от 9N [9].
В неотдавнашен мета-анализ, включващ 49 275 пациенти в 13 големи рандомизирани плацебо-контролирани проучвания, лечението с ниски или умерени дози статини не е свързано със значително увеличение на чернодробните ензими в сравнение с плацебо (OR 1,26, 95% CI, 0,99 - 1,62) [11]. Тази сравнима честота на повишени чернодробни ензими при пациенти, лекувани със статини и плацебо, повиши възможността пациентите с дислипидемия да имат колебания в трансаминазите, независимо дали получават или не терапия със статини [11, 16, 17].
Увеличението с по-малко от три пъти горната граница на нормата при трансаминазите, регресивно въпреки продължаването на лечението, е от друга страна много по-често (Таблица III), като може да достигне повече от 30% за ловастатин, когато е свързано с гемфиброзил [13].
ТАБЛИЦА III
СТАТИННА ХЕПАТОТОКСИЧНОСТ •
В това проучване трябва да се отбележи, че повече от една трета от пациентите не са имали определяне на трансаминазите преди началото на лечението със статини.
Резултатите от това проучване са ясни (Таблица IV). Честотата на "минимални до умерени" и "тежки" аномалии на чернодробните тестове е съответно 4,7% и 0,6% в кохортата на пациентите, получаващи статини с повишени изходни трансаминази. Пациентите, получаващи статини с нормални изходни трансаминази, са имали значителна честота на повишаване на "минимално до умерено" (1,9% срещу 4,7%; p = 0,02) в сравнение с групата с повишени трансаминази, но без "тежки аномалии" (0,2% срещу 0,6%; р = 0,2). Важно е, че няма разлика в честотата на "минимални до умерени" и "тежки" аномалии между пациенти с ненормални изходни трансаминази, получаващи статини, и пациенти с хронично чернодробно заболяване, които не получават статини (Таблица IV).