Роли на бактериални и бозайникови сидерофори в взаимодействията гостоприемник-патоген
Софи Валон 1, 2, 3, 4 * и Изабел Шалк 5, 6
1 Inserm U1016, Institut Cochin, 24, rue du Faubourg Saint-Jacques, 75014 Париж, Франция
2 CNRS, UMR8104, Париж, Франция
3 Парижки университет Декарт, Сорбона Париж Сите, Париж, Франция
4 Лаборатория за високи постижения GR-Ex
5 UMR 7242, Университет на Страсбург-CNRS, ESBS, Страсбург, Франция
6 CNRS, UMR 7242, ESBS, Иликирх, Франция
Желязото е основно хранително вещество за почти всички форми на живот, от бактериите до хората. Въпреки ключовата си роля в живите организми, желязото става токсично при високи концентрации. В тялото, за да се заобиколи тази токсичност, почти цялото вътреклетъчно желязо е свързано с протеини (особено с феритин, протеин, способен да свързва до 4000 атома желязо) и малка част (0,2% до 3%) с ниско молекулно тегло лиганди (по-малко от 2 kDa), съставляващи свободен железен басейн, способен да осигури трафика на вътреклетъчно желязо. Редица малки молекули (цитрат, фосфат, фосфолипид, полипептид), способни да хелатират желязо с променлив афинитет, са известни отдавна. През 2010 г. два екипа са идентифицирали нови ендогенни хелатори на бозайници, способни да свързват желязо със сходни химични свойства като бактериалните сидерофори. Наскоро няколко публикации подчертават, че повечето от свободното желязо, присъстващо в телесните клетки, наистина е свързано с тези сидерофори, които играят ключова роля в защитните механизми на заразения гостоприемник по време на бактериални инфекции, чрез хомеостаза на желязото и регулиране на оксидативния стрес.
Желязо: функции и токсичност
Желязото има способността лесно да придобива и губи електрони, като по този начин преминава от железната форма Fe 2+ към железната форма Fe 3+ и обратно. Това доста уникално свойство му придава съществена роля в процесите на окисляване и редукция в царството на живите същества. Всъщност, независимо дали е за прокариотни или еукариотни клетки, желязото е от съществено значение за много процеси, които са от съществено значение за живота, като ДНК, РНК и протеинов синтез, електронен транспорт, клетъчно дишане., Клетъчна пролиферация и регулиране на генната експресия [1, 2]. Този метал съществува по същество в две форми в нашето тяло: хемово желязо (95% от желязото), което се използва в състава на хемоглобина, миоглобина и някои ензими (цитохроми), и желязото, несвързано с хема (групирано под термина не- хем желязо), взаимодействащ с определени ензими (като тирозин хидроксилаза за синтеза на катехоламини, триптофан хидроксилаза за синтез на серотонин и рибонуклеотид редуктаза за синтез на нуклеотиди), протеини с Fe/S 1 център, шаперонови протеини и железен транспорт и резервни протеини (трансферин и феритин) [54] (→).
(→) Виж синтеза на Б. Пи и Ф. Барас, г-ца n ° 12, декември 2014 г., страница 1110
Химичните свойства на желязото също го правят потенциално токсичен [3, 4]. Тази токсичност произтича от способността на железното желязо Fe 2+ да генерира активирани кислородни видове (ROS: реактивни кислородни видове) от реакцията на Фентън:
Тази реакция катализира превръщането на водородния пероксид в хидроксилни радикали, силно реактивни с протеини, липиди и ДНК, които, ако не се детоксикират от антиоксидантни системи, могат да доведат до патологични ситуации на оксидативен стрес, включително последиците при метаболитни и невродегенеративни заболявания, атеросклероза, рак и стареенето са добре описани [5]. Именно за да се заобиколят тези проблеми с токсичността на желязото и ниската разтворимост на желязото, желязото циркулира в нашето тяло, свързано с протеини (или чрез директно взаимодействие чрез протетични групи, като хем или Fe/S центрове), като по този начин му пречи да катализира токсичните редокс цикли [6]. Има обаче a басейн на желязо, несвързано с протеини (наречено свободно желязо), в малки количества, трудно измеримо и силно реактивно, което трябва да бъде добре контролирано [7]. Това желязо представлява а басейн преходно желязо, в постоянно движение, чието разпределение в клетката е чувствително към околната среда (редокс потенциал, редокс и рН) [8].
Желязото също е основно хранително вещество за бактериите, чиято вирулентност зависи от способността им да абсорбират желязото от гостоприемника. Както ще видим, по време на инфекции между патогена и гостоприемника се установява истинска конкуренция за желязо, като всяка се бори за оцеляването си.
Бактериални сидерофори
Химични структури на бактериални и бозайникови сидерофори. Основните хелатни структури са в рамка (в бяло).
Като пример за сидерофори можем да цитираме ентеробактин (наричан още ентерохелин), произведен от Ешерихия коли (агент на чревни инфекции), един от най-силните и най-широко разпространените от желязо хелатиращите сидерофори чрез три 2,3-DHBA групи [17], микобактин, произведени от Mycobacterium tuberculosis (агент на туберкулоза) [18] и пиовердини, произведени от Псевдомонада sp. (отговорен за инфекции, особено белодробни инфекции в случай на Pseudomonas aeruginosa) [19]. Силният афинитет на сидерофорите към желязото им позволява да отвличат желязото на гостоприемника, най-често това, което е свързано с молекули с ниско молекулно тегло, но също така, за някои от тях, това, което е свързано с протеините. Транспорт и съхранение на желязо, трансферин и феритин [20, 21].
Анти-сидерофорното оръжие на домакина: сидерокалини
Най-изследваният от сидерокалините е липокалин 2 (наричан още NGAL за липокалин, свързан с неутрофилна желатиназа, Lcn2 или 24p3). Това е 25 kDa протеин, който е идентифициран през 1996 г. в гранулите на полинуклеарни неутрофили и след това в множество епителни клетки, по-специално в проксималните тубуларни клетки на бъбреците. Произвежда се в отговор на различни патофизиологични стимули (възпаление, интоксикация, инфекция, исхемия, неопластична трансформация). При хората протеинът се открива в кръвта и на ниско ниво в урината, като се филтрира от гломерула и реабсорбира в проксималната бъбречна тръба [27].
Схематично представяне на NGAL протеина в светло сиво и свързващия му джоб в синьо, като е прикрепил молекула ent-Fe 3+ (адаптирано от [29]).
Две години след тази новаторска работа е демонстрирана ролята на NGAL в вродения имунен отговор in vivo. Експресията на NGAL протеин се увеличава при условия на инфекция и възпаление от TLR4-зависим механизъм (таксови рецептор 4). NGAL прихваща сидерофори-Fe 3+ комплекси и премахва желязото от патогени [31]. Мишки NGAL - /- са много податливи на инфекции, предизвикани от системно инжектиране на бактерии, чието снабдяване с желязо разчита главно на сидерофори от катехолатен тип като ентеробактинЕ. coli. Напоследък защитната роля на NGAL, произведена от интеркалирани клетки на събирателната тръба на бъбрека, е демонстрирана и при инфекции на пикочните пътища [32]. При мишки без тези специализирани бъбречни клетки експресията на NGAL е драстично намалена, което води до намален бактериален клирънс и персистиране на инфекцията [32].