Ръководство за диагностика и лечение при първични дистонии и дистония-плюс синдроми
РЪКОВОДСТВО ЗА ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ПРИ ПЪРВИЧНА ДИСТОНИЯ И ДИСТОНИЯ-ПЛЮС
Систематичен преглед на диагностиката и лечението на първична (идиопатична) дистония и дистония-плюс синдроми: Доклад на работната група EFNS/MDS-ES (2006)
Ключови думи: класификация, диагноза, дистония, генетика, лечение.
Целта на тази работна група беше да направи преглед на литературата за диагностика и лечение на първична дистония и дистония плюс и да разработи препоръки, основани на доказателства в това отношение.
Дистонията се характеризира с продължителни мускулни контракции, които често причиняват повтарящи се усукващи движения или необичайни пози [1,2]. Въпреки че се счита за рядко заболяване, вероятно е недостатъчно диагностицирано или недиагностицирано поради липсата на специфични клинични критерии. Неотдавнашно проучване, оценяващо способността на невролозите с различни нива на опит в областта на двигателните разстройства да разпознават фокална дистония с начало при възрастни, показва значително несъгласие по отношение на диагнозата, особено при по-малко опитни специалисти [3].
Разпространението на дистонията е трудно да се оцени. Въз основа на най-добрите налични оценки на разпространението, разпространението на първичната дистония е 11,1: 100 000 души за случаи на ранно начало при евреите-ашкенази в района на Ню Йорк, 60: 100 000 жители за случаите на късно начало в Ню Йорк. северна Англия и 300: 100 000 души за случаи на късно начало при населението на Италия над 50 [4].
Първичната дистония и дистонията-плюс са хронични, често увреждащи заболявания с широк клиничен спектър, особено при младите хора. Области от особен интерес са диференциална диагноза с други двигателни нарушения, етиологична диагноза, медикаментозно лечение, хирургия и генетично консултиране.
Извършено е компютърно търсене в базите данни MEDLINE и EMBASE (1966 - февруари 2005 г.), като се използва комбинация от думи от текста и термини MeSH: "дистония", "блефароспазъм", "тортиколис", " „спазъм на писателя“, „синдром на Meige“, „дисфония“ и „чувствителност и специфичност“ или „диагноза“ и „клинично изпитване“ или „рандомизирано разпределение“ или „терапевтична употреба“, ограничени до проучвания при хора . Библиотеката Cochrane и референтните списъци на всички известни първични и синтетични статии бяха оценени, за да идентифицират важни цитати. Не бяха приложени ограничения за езика, на който са написани изследванията. Диагностичните проучвания, диагностичните тестове и различни лечения за пациенти с дистония са оценени и класифицирани на нива A-C, в съответствие с препоръките на EFNS за научни работни групи [5]. Там, където имаше само доказателства за клас IV, но можеше да се постигне консенсус, бяха предложени индикации за добра медицинска практика.
Методът за постигане на консенсус
Резултатите от търсенето на литература бяха изпратени по електронна поща до всеки член на работната група за коментари. Председателят на работната група изготви първа версия на ръкописа, въз основа на резултатите от оценките и синтеза на данни от литературата и на коментарите на членовете на комисията. Този документ и препоръките бяха обсъдени от членовете на работната група до постигане на консенсус по време на срещата, проведена в Милано на 11-12 февруари 2005 г.
Търсенето на диагноза дистония в литературата подчерта липсата на насоки или систематични прегледи на темата. Бяха идентифицирани две консенсусни статии [1,6], два доклада от семинари или работни групи [7,8], 69 първични проучвания за клинична диагноза и 292 първични проучвания за диагностична точност на различни лабораторни тестове. Сред първичните проучвания са идентифицирани 6 кохортни проучвания, 23 проучвания за контрол на случая, 3 проучвания с напречно сечение и 37 серии клинични случаи.
Класификацията на дистонията се основава на 3 критерия: (а) етиология; (б) възраст при поява на симптомите; (в) разпределението на засегнатите области на тялото (Таблица 1). Етиологичната класификация разграничава първичната (идиопатична) дистония, при която дистонията е единственият клиничен признак, без други екзогенни причини или наследствени или дегенеративни заболявания, идентифицируеми по не първични форми, при които дистонията обикновено е само един от клиничните признаци. Дистония-плюс се определя като дистония, съчетана с други двигателни нарушения, като миоклонус или
маса 1. Класификация на дистониите въз основа на 3 оси
По причина (етиологична)
Основен (идиопатичен): дистонията е единственият клиничен признак и няма установима екзогенна причина или друго наследствено или дегенеративно заболяване. Пример: DYT-1 дистония
Дистония плюс: дистонията е доминиращ клиничен признак, но е свързан с двигателни аномалии. Няма данни за невродегенерация. Пример: миоклонична дистония DYT -11
Положителен дегенатив на семейството: дистонията е виден признак заедно с други неврологични характеристики на невродегенеративните разстройства. Пример: болест на Уилсън
втори Дистонията е симптом при добре идентифицирано неврологично състояние, като фокално мозъчно увреждане, излагане на лекарства или химикали. Пример: дистония поради мозъчен тумор, дистония от периода от болестта на Паркинсон
пароксизмален: дистонията се появява в кратки епизоди, между които всичко е нормално. Тези нарушения са класифицирани като идиопатичен (често семейни случаи, но понякога и спорадични случаи) или симптоматично - причинени от голямо разнообразие от причини. Известни са три основни форми в зависимост от задействащия фактор. В кинезигенна пароксизмална дискинезия (PKD, DYT-9) атаките се предизвикват от внезапно движение; в индуцирана от упражнения пароксизмална дистония (PED) на общи усилия като ходене, плуване и в некинетична форма (PNKD, DYT-8) на алкохол, кафе, чай и др. Описано е друго сложна фамилна форма с PNKD и спастичност (DYT-10).
Ранно начало: (определена променлива между След анатомично разпределение:
дължина: отделна област на тялото (напр. спазми на писателя, блефароспазъм)
Сегмент: съседни анатомични области (напр. черепно-маточна, цервикална и горен крайник)
мултифокално: неприлежащи анатомични области (горен крайник и долен крайник, черепно-мозъчен и горен крайник)
обобщено двата долни крайника и поне една друга област на тялото (обикновено едната или двете ръце)
Хемидистония: половината от тялото (обикновено вторично спрямо структурна лезия в базалния ggl. от контралатералната страна)
Препоръки и указания за добра медицинска практика
Диагностиката и класификацията на дистонията са много важни за правилното управление, прогностична информация, генетично консултиране и лечение (индикация за добра медицинска практика).
Липсата на специфични диагностични тестове изисква мнението на експерт в областта. Препращането към специалист по двигателни разстройства повишава точността на диагнозата [3] (индикация за добра медицинска практика).
Дистонията и дистонията-плюс могат да бъдат диагностицирани само въз основа на неврологично изследване, но различните етиологични форми на невродегенеративни заболявания и вторични дистонии не могат да бъдат разграничени само въз основа на неврологично изследване (индикация за добра медицинска практика).
Само генът DYT-1 е идентифициран за първични форми на дистония [15]. DYT-1 дистонията обикновено се проявява в детска възраст и започва на нивото на крайник, постепенно преминавайки в генерализирана форма. Описани са обаче много изключения от това типично представяне. Описани са и други фенотипове на първична дистония: DYT-2, DYT-4, DYT-6, DYT-7 и DYT-13 [16].
Корелациите между генотип и фенотип са изследвани при DYT-1 дистония и е публикувано проучване от клас II [17]. DYT-1 тестването има специфичност до 100% при пациенти с дистония с положителна фамилна анамнеза и които постоянно показват усукващи или насочени движения и пози. Това доведе до препоръката генетичното изследване да се извършва само при пациенти с подобни прояви [17,18]; тези доказателства обаче са получени от американското еврейско население от Ашкенази и не се отнасят непременно за населението от западноевропейски произход [19]. За пациенти с първична торсионна дистония, възрастта при начало под 30 години, появата в един крайник и положителната фамилна анамнеза са 3-те ключови предиктора за диагностичната точност на генетичното изследване за DYT-1 [19 - 21] (доказателства от клас III -а). Описани са асимптоматични носители на DYT-1 генетична мутация; Счита се, че проникването на дистония DYT-1 е около 30%.
Миоклоничната дистония се характеризира с поява в детска възраст; първоначалните симптоми обикновено се състоят от бързи клонинги и дистония, които засягат главно врата и горните крайници, с преобладаващо увреждане на проксималните мускули и бавна прогресия [29]. Миоклонусът и дистонията се подобряват впечатляващо от приема на алкохол за много, но не за всички пациенти [30]. Когато фенотипичният външен вид е характерен и предаването е доминиращо, над 50% от пациентите имат мутация в гена DYT-11 (гена на лик саркогликан) [31-34].
Генът за DYT-12 (ATP1A3) е засегнат при дистония с ранно възникнал паркинсонизъм, което е рядко заболяване, което започва в детска и млада възраст, когато пациентите развиват дистония, брадикинезия, постурална нестабилност, дизартрия и дисфагия за период от няколко години. часа на седмица [35].
Идентифициран е ген за PNKD - "пароксизмална некинезигенна дистония", наречена DYT-8. Това заболяване се характеризира с епизоди на хорео-дистония, които продължават няколко часа и се предизвикват от кафе, чай, алкохол и умора [36]. Описани са спорадични случаи, но също и семейни случаи с по-висока честота и автозомно доминиращо предаване [37]. Мутации в гена на регулатора на миофибрилогенезата 1 (MR-1) са описани във всички случаи на PNKD с типичен фенотип [38-40].
Препоръки и указания за добра медицинска практика
електрофизиологичното изследване не се препоръчва рутинно за диагностика или класификация на дистония; те обаче могат да се използват при пациенти, чиито клинични прояви са недостатъчни за диагностициране на дистония [43,46] (индикация за добра медицинска практика).
Повечето автори са съгласни, че конвенционалните или структурни изследвания на мозъчния магнитен резонанс изглеждат нормални. Всъщност нормалното ЯМР може да бъде допълнителен аргумент, че дистонията е основна. Конвенционално изследване на ЯМР от клас IV показва двустранни аномалии на Т2 сигнала в лещовидните ядра при първична цервикална дистония; тези аномалии бяха подчертани само чрез изчисляване на стойностите на Т2 и не бяха наблюдавани аномалии на сигнала при визуална проверка на изображенията на последователността Т2. Транскраниалната ехозонография демонстрира хиперсонорности в лещовидните ядра, предимно в контралатералния глобус палидус при пациенти с късно начало на фокална дистония [56] (клас IV).
Чрез функционални ЯМР изследвания са открити важни аспекти за разбиране на механизмите на първичните или вторичните дистонии. Проучвания от клас IV, проведени върху поредица пациенти с блефароспазъм [57], спазми на писателя [58,59] и други фокални дистонии на ръката [60], показват, че различни дълбоки структури и кортикални области могат да бъдат активирани при първична дистония. Вокселовите морфометрични изследвания показват увеличение на плътността или обема на различни области като малкия мозък, базалните ганглии и първичната соматосензорна кора [61,62]; тези промени бяха интерпретирани като промени в невропластичността, вторични за честата употреба.
Позитронно-емисионната томография с различни маркери разкрива информация за области с анормален метаболизъм при различни видове дистония при различни физиологични условия (по време на неволни движения или по време на сън); информация, която извежда на преден план ролята на малкия мозък и подкорковите структури vs. кортикални области в патофизиологията на дистонията [63,64] (клас IV). В момента за разграничаване на дистония-плюс от пациенти с паркинсонизъм и вторична дистония може да се извърши образна диагностика чрез SPECT, като се използват лиганди за допаминовия транспортер; този метод е много по-евтин от PET и има висока наличност. Пациентите с допа-резонансна дистония показват нормален външен вид при SPECT, докато пациентите с ранна поява на болестта на Паркинсон имат намаляване на поемането на лиганд в набразденото тяло [65] (клас IV).
Препоръки и указания за добра медицинска практика
Понастоящем не се изисква визуализация на ЦНС при пациент с голямо съмнение за първична дистония, тъй като церебралната образна диагностика не се променя при тези пациенти [66] (индикация за добра медицинска практика).
Структурното изобразяване на мозъка е необходимо за скрининг за различни форми на вторична дистония, особено при педиатричната популация поради широк клиничен спектър на дистония при тези пациенти [67] (индикация за добра медицинска практика).
ЯМР е за предпочитане пред изследването с компютърна томография, освен в случаите, когато се подозира калцификация на мозъка (индикация за добра медицинска практика).
Няма доказателства, че сложните образни методи (базирани на воксел морфометрия, DWI, FMRI) имат някаква роля при диагностицирането или класификацията на дистонията (индикация за добра медицинска практика).
Лечението с ботулинов токсин-BoNT се препоръчва при блефароспазъм, спазматична дисфония чрез аддукция на гласните струни, оро-мандибуларна дистония и цервикална дистония с консенсусно изявление на Националните здравни институти [68]. Лечението с BoNT за цервикална дистония е прегледано в четири Cochrane рецензии. Първият преглед оценява лечението с BoNT-A и включва резултати от 13 рандомизирани плацебо-контролирани проучвания, които включват 680 пациенти, проследявани средно 6-16 седмици. Всички тези проучвания съобщават за полза от еднократна инжекция на BoNT-A, но няма данни за дългосрочна ефикасност. След пациенти, лекувани преди това с BoNT-A, се наблюдава, че ефективността на инжекциите се запазва в дългосрочен план при повечето пациенти. Най-честите нежелани реакции при BoNT са дисфагия, сухота в гърлото, болка на мястото на инжектиране и одинофагия или сухота в устата. Повечето от тези нежелани реакции са били минимални или умерени; не са наблюдавани големи нежелани ефекти или лабораторни отклонения след инжектиране на BoNT-A [69].
Вторият преглед оценява BoNT серотип B и включва 308 пациенти, проследявани за период от 16 седмици (3 многоцентрови проучвания, проведени в САЩ). Всички пациенти, преди да бъдат включени в това проучване, са получавали преди това инжекции с BoNT-A. Еднократно инжектиране на BoNT-B при тези пациенти подобрява симптомите на цервикална дистония [70]; подобно заключение беше изразено в друг преглед, който оценява тези 3 проучвания [71].
Третият преглед сравнява инжекцията с BoNT-A vs. BoNT-B, но няма предварителни резултати от това проучване [72], така че няма доказателства за клинична ефективност и сравнение на безопасността на двата серотипа.
Последният преглед разглежда рандомизирано проучване, сравняващо BoNT-A и трихексифенидил при 66 пациенти с цервикална дистония и подчертава превъзходството на BoNT-A [73].
За да се подчертае ефикасността на BoNT-A за лечение на блефароспазъм, беше започнат преглед на Cochrane, но авторите не откриха контролирани от качеството рандомизирани проучвания, доказващи ефикасността на употребата на BoNT-A при тези пациенти [74]. Преглед на 55 открити проучвания при 4340 пациенти в 28 страни отчита успеваемост на ботулинов токсин серотип А при лечението на блефароспазъм от приблизително 90% [75].
В случай на ларинксална дистония, Cochrane преглед на рандомизирано проучване не може да направи заключение относно ефикасността на лечението с BoNT при тези пациенти за всички подтипове на спазматична дисфония [76].
Неотдавнашен мета-анализ [77] разглежда ефективността на BoNT-A при пациенти с спазми на автора и включва три проучвания от клас III, които демонстрират ефективността на инжектирането на ботулинов токсин.
Рандомизирано проучване от клас II сравнява разходите и ефективността на прилагането на ботулинов токсин в домовете на пациентите от медицински сестри, специално обучени за тази цел, в сравнение с рутинното приложение от медицински персонал в специализирана клиника. Пациентите, включени в проучването, са имали различни форми на дистония: спазматичен тортиколис, блефароспазъм, сегментарна дистония, хемидистония или генерализирана дистония. Проучването показа, че прилагането на ботулинов токсин в домовете на пациенти от специално обучени медицински сестри е също толкова ефективно и безопасно, колкото прилагането чрез стандартната болнична услуга; В допълнение, пациентите предпочитат този режим на инжектиране. Въпреки че разходите за Националната здравна система бяха по-високи за групата, която извършваше инжекции у дома, общите разходи бяха по-ниски, отколкото при класическия вътреболничен режим. [78].
Препоръки и указания за добра медицинска практика
Ботулиновият токсин серотип А (или серотип В, ако пациентът е устойчив на сеотил А) е първата линия за лечение на черепна дистония (с изключение на оро-мандибуларна дистония) и цервикална дистония [74,75] (Ниво А).
Поради увеличения брой пациенти, които се нуждаят от често приложение на ботулинов токсин, тежестта на инжекциите може да бъде прехвърлена на медицински сестри, специално обучени за това лечение, с изключение на сложни случаи, при които се изискват електромиографски насоки за инжекции [78] (Ниво Б).
BoNT-a може да бъде лечение за пациенти с спазми на писателя [77] (Ниво С).