Разширени тройно отрицателни имунотерапии за рак на гърдата, които се разглеждат

Лидтке, Корнелия

Тройно-отрицателният рак на гърдата е високорисково заболяване. Химиотерапията е терапия на избор, няма специфична, целенасочена терапия (все още).

Тройно отрицателният рак на гърдата (TNBC) дължи името си на липсата на експресия на естрогенните и прогестероновите рецептори и липсата на свръхекспресия/усилване на HER2/neu. Сред новите годишни диагнози този подтип представлява около 10-15% от всички видове рак на гърдата (1).

Важно е да се признае, че TNBC - вместо да дефинира биологичен обект - по-скоро изпълнява определението за диагноза за смущение и по този начин представлява много разнородна единица (2). В момента се приема, че TNBC се състои от 4–6 (3, 4, 5) различни биологични подтипа. За обсъждане:

два основни подтипа ("базални" [BL] 1 и 2),
имуномодулиращ подтип ("имуномодулиращ", IM),
мезенхимен сибтип (М),
подобен на мезенхимни стволови клетки подтип ("мезенхимен стволоподобен", MSL),
подтип на луминален андрогенен рецептор ("луминален андрогенен рецептор", LAR).

Дори ако на тези подтипове все още не е приписана клинична последица, има все повече доказателства, че тези подтипове се държат по различен начин по отношение на прогнозата и (химио) терапевтичния отговор (6).

Тази хетерогенност е посочена като възможно обяснение за значително по-лошата прогноза в сравнение с други подтипове на рак на гърдата (7). Друго важно обяснение е, че прогнозата на TNBC силно зависи от химиотерапевтичната чувствителност на заболяването (Фигура 1) (8-10), тъй като това лекарство е до голяма степен единствената възможност за лечение (www.ago-online.de) (11).

Текущи системни терапии

При метастатични, както и при лечебни ситуации, химиотерапията представлява основният градивен елемент на терапията.По принцип химиотерапевтичните средства трябва да се избират по същия начин като другите подтипове на рака на гърдата, без конкретни вещества да се предпочитат за TNBC.

Единственото изключение са платиновите аналози, за които се предполага, че са особено ефективни при метастатичен наследствен (свързан с BRCA-1/2) рак на гърдата. Основата на това е връзката между TNBC и по-специално свързания с BRCA-1 рак на гърдата: ракът на гърдата, свързан с BRCA-1, е тройно отрицателен в повечето случаи (75–80%) (Фигура 2) (12, 13).

В този контекст трябва да се отбележи, че тази връзка не е реципрочна поради по-високата честота на TNBC в сравнение с BRCA-1-асоциираните карциноми на гърдата: по-голямата част от TNBC не възниква от мутация на BRCA-1.

Данните от еднофазово проучване III (TNT проучване) (14) показват особена ефективност при лечението на метастатичен BRCA-1-асоцииран TNBC: При директно сравнение на карбоплатина с доцетаксел като първа линия химиотерапия при метастатичен TNBC, карбоплатинът е установен за ефективен срещу доцетаксел в BRCA -1/2-асоцииран TNBC като значително по-добър по отношение на туморния отговор.

Няма значителна разлика в дивия тип TNBC. Настоящата препоръка на органната комисия Mamma на Работната група по гинекологична онкология (AGO), според която терапията с карбоплатин е за предпочитане пред терапията с доцетаксел в случай на мутация на BRCA в метастатичен TNBC, се основава на тези данни.

Единствената целева терапия, която понастоящем се предлага извън клиничните проучвания като допълнение към химиотерапията, е инхибиторът на ангиогенезата бевацизумаб, който е одобрен като терапия от първа линия за HER2-отрицателен рак на гърдата в комбинация с паклитаксел или капецитабин.

Трябва да се отбележи, че ефикасността на веществото с TNBC не е по-висока, отколкото при други подтипове на рак на гърдата: Дори и с TNBC, бевацизумаб може само да подобри преживяемостта без прогресия (PFS) в клинични проучвания, но не и постигане на цялостно оцеляване (OS) (15).

Поради различните подгрупи на TNBC, в момента се обсъждат различни възможности за целенасочена терапия (Фигура 3) .

PARP инхибитори: Връзката между TNBC и наследствения рак на гърдата служи като научна основа за тестване на инхибитори на поли-А-рибоза полимераза (PARP) в TNBC. Предклиничните данни показват, че особено в случай на дефицит на BRCA-1/2, различни механизми за възстановяване на ДНК (като PARP) компенсират вътреклетъчния възстановителен дефект. Ако този механизъм се инхибира ятрогенно, това може да доведе до клетъчна смърт (16).

Клиничните данни за употребата на PARPi при спорадични TNBC са разнородни (17, 18). Резултатите от проучване от фаза II („Яркост“) за употребата на велипариб при BRCA-1/2-асоцииран метастатичен рак на гърдата (n = 290) са публикувани наскоро, при което добавянето на велипариб към карбоплатин/паклитаксел се увеличава доведе до подобрение в отговора на лечението (общ процент на отговор 77,8 срещу 61,3%), но статистически значимо подобрение на PFS (14,1 срещу 12,3 месеца) или OS (28,3 срещу 25,9 месеца) не може да бъде доказано.

Адювантната употреба на олапариб при наследствен рак на гърдата е изследвана в проучването Olympia, резултатите от което ще бъдат публикувани скоро.

Инхибитори на имунната контролна точка: Използвайки инхибитори на имунната контролна точка, туморното заболяване може да бъде демаскирано от имунната система и по този начин да бъде разпознато и убито от нея. Един от най-известните механизми е взаимодействието на PD-1 с неговия лиганд PD-L1. Ако този процес се инхибира ятрогенно, туморните клетки могат да бъдат убити от имунната система. Поради повишената честота на мутация на TNBC в сравнение с други подтипове на рак на гърдата, TNBC се разглежда като обещаващ кандидат за ефективността на имунната блокада на контролна точка, например от моноклоналните антитела пембролизумаб (срещу PD1) и атезолизумаб (срещу PD-L1).

Различни проучвания подкрепят ефективността на тези вещества при метастатичен рак на гърдата. Проучването KEYNOTE 012 (19) успя да докаже, че употребата на пембролизумаб (10 mg/kg на всеки 2 седмици) в TNBC може да постигне обща степен на отговор от 18,5%. Особено интересно е, че ако има отговор, в много случаи може да се постигне дългосрочен туморен контрол (20). Съвременните данни показват, че ако има отговор на атезолизумаб, може да се приеме 2-годишна преживяемост от 100%.

Проучване на фаза III за употребата на атезолизумаб в комбинация с nab-паклитаксел в метастатичен TNBC достигна целта си за набиране миналия месец и в момента се проследява (IMpassion130, NCT02425891).

Инхибитори на андрогенните рецептори: Друг терапевтичен подход е използването на антиандрогенни терапии за TNBC. Обосновката за това се крие във факта, че значителна част от пациентите показват експресия на андрогенния рецептор (AR) върху туморните клетки.

При някои от тези тумори това означава, че туморите имат "ендокринен" фенотип (подобен на особено ендокринните ER-положителни тумори), който се характеризира с бавен туморен растеж, лоша реакция на химиотерапия и добра прогноза. Този подтип е известен като LAR подтип (виж по-горе).

Различни по-малки проучвания показват, че антиандрогените (като ензалутамид или бикалутамид) могат да се очакват да бъдат ефективни при AR-позитивен рак на гърдата (21). Въпреки че понастоящем няма достатъчно данни за рутинна употреба при TNBC, различни проучвания изследват ефективността на антиандрогенната терапия при различни подтипове рак на гърдата.

Тройно-отрицателният рак на гърдата се характеризира с по-лоша прогноза в сравнение с други подтипове на рак на гърдата, което се дължи не на последно място на липсата на терапевтични подходи извън химиотерапията (вероятно в комбинация с бевацизумаб).
Химиотерапията може да бъде оптимизирана (особено в случай на BRCA-1/2 мутации) чрез целенасочена употреба на карбоплатин.
Потенциално обещаващите насочени лекарства включват инхибитори на PARP, инхибитори на имунната контролна точка и антиандрогени, които са проучени до момента. ▄

Прив.-Доз. Д-р мед. Корнелия Лидтке

ООД Клиника за старши лекар по гинекология и акушерство

Университетски медицински център Шлезвиг-Холщайн/Campus Lübeck

Конфликт на интереси: Авторът плаща такси за консултации и лекции, възстановяване на такси за конференции и пътни разходи, както и средства за научни изследвания и други подобни а. за клинични проучвания от Roche и Astra Zeneca.