Първична билиарна цироза - фарма-критика - Infomed Online
Първична билиарна цироза
Общ преглед
Под термина "първична билиарна цироза" (PBZ) се разбира чернодробно заболяване, което се основава на деструктивни промени в областта на жлъчните пътища и което в крайна сметка води до чернодробна цироза. Името е проблематично, тъй като не всички хора, засегнати от него, имат цироза. В немскоговорящите страни терминът негноен деструктивен холангит преди се използваше за PBZ в нециротичен стадий.
етиология
Въпреки значителния напредък в изясняването на молекулярните причини за холестатично чернодробно заболяване, причината за PBZ остава неясна. (1)
Ще бъде a Автоматична настройка предполагаем. Дали обаче откритите при PBZ автоантитела са не само диагностично важен епифеномен, но и причинно-следствена връзка с хода на заболяването, остава спорен въпрос. В допълнение към ендогенната предразположеност, инфекциите вероятно също играят важна роля. (Lit)
диагноза
Днес PBZ се открива най-вече във връзка с рутинни лабораторни изследвания (повишена алкална фосфатаза!) Или по време на скрининг на автоантитела. Диагнозата се основава основно на три критерия: (1) Откриване на антимитохондриални антитела, (2) с a Холестаза Съвместими лабораторни резултати и (3) такива, които са характерни или поне съвместими за заболяването Чернодробна хистология.(3)
Откриването на антимитохондриални антитела е особено специфично. Те могат да бъдат разделени на девет подтипа, анти-М1 до анти-М9, но само подтипите на антителата анти-М2, -М4, -М8 и -М9 са свързани с PBZ. Различни съзвездия от антитела се откриват при засегнатите лица; обаче доказателствата за подтипа anti-M2 са положителни в повече от 95%. Следователно, диагнозата на анти-М2 подтипа обикновено е достатъчна първо; други подтипове на антитела трябва да се определят само в специални случаи поради съображения за цена. В допълнение към споменатите диагностични критерии, повечето пациенти също имат селективно повишаване на IgM и не рядко хиперхолестеролемия.
Епидемиология
Жените са около десет пъти по-склонни да развият PBZ, отколкото мъжете. Според английско проучване средно 28 души на милион жители в Нюкасъл на Тайн се разболяват от PBZ между 1987 и 1994 г. Средната възраст при поставяне на диагнозата е 66,5 години. През 1994 г. разпространението на PBZ (определени и съмнителни случаи) е 240 случая на милион население. (4) За други европейски страни - напр. Германия - документираните стойности за разпространението на PBZ са значително по-ниски. Наличните данни за тези страни обаче са изпълнени с голяма несигурност поради методологически недостатъци в изследванията. (свети)
клиника
Тъй като днес диагнозата обикновено се поставя рано, засегнатите хора често нямат симптоми или в началото имат само неспецифични симптоми. Това предсимптоматичен стадий може да отнеме години до десетилетия. При 75% от хората с откриваеми антимитохондриални антитела, но лабораторни резултати, които са нормални по отношение на чернодробната функция и без специфични симптоми, чернодробната дисфункция се проявява в рамките на 10 години. В отделни случаи курсът не може да бъде надеждно предвиден.
По-голямата част от хората с антимитохондриални антитела ще развият такова в рамките на 5 до 20 години симптоматичен PBZ. Умората, депресивните настроения и нарушенията на съня са често срещани, макар и не особено характерни. По-късно обикновено има постоянен сърбеж, развиват се ксантоми и ксантелазма и често се появява остеопороза с костна болка или фрактури. В този симптоматичен стадий, който също продължава с години, обикновено няма или има само лека жълтеница. Но след като симптомите са налице, прогнозата quad vitam е по-неблагоприятна от преди.
Спленомегалия и варикоза на хранопровода могат да бъдат първите симптоми на PBZ. Не рядко чернодробната функция също е значителна портална хипертония все още в добро състояние. Това се обяснява от някои работни групи с факта, че пресинусоидалната портална хипертония при PBZ може да възникне в резултат на нодуларно-регенеративна хиперплазия. (5)
И накрая, има хронична хепатоцелуларна недостатъчност с изразена жълтеница. Това също предтерминална или ускорена фаза може да отнеме още една година. Ако се получат усложнения (асцит, езофагеално варицеално кървене) от портална хипертония или ако качеството на живот е силно нарушено в резултат на резистентния на лечение сърбеж, възниква въпросът за чернодробната трансплантация.
PBZ-свързани заболявания
PBZ може да бъде познат от почти всеки Автоимунно заболяване да бъде придружен. Колагеновите заболявания, особено заболяванията на щитовидната жлеза и синдрома на Sjogren, са често срещани. Други свързани заболявания са склеродермия или синдром на CREST (калциноза cutis, синдром на Рейно, езофагеална дисфункция, склеродактилия, телеангиектазия), остеопороза и цьолиакия.
Щитовидната антитела се открива при 15 до 25% от хората с PBZ. Хипотиреоидизмът, крайният резултат от автоимунен тиреоидит, е най-често срещаното автоимунно заболяване, свързано с PBZ. Но хипертиреоидизмът е описан и в началния етап на автоимунен тиреоидит. Нелекуваният хипотиреоидизъм може да влоши холестазата и умората.
Остеопороза/остеомалация
Смята се, че 70% от случаите на остеопороза в популацията са свързани с експресията на специфичен подтип на витамин D рецептор. Остеопорозата при PBZ също изглежда е повлияна от генетични фактори. Такъв генетичен фактор би обяснил защо остеопорозата може да възникне дори при напълно небрежен ход на PBZ. Съвпадението на остеопороза с PBZ е толкова високо, че рутинно Денситометрия на костите препоръчва се. (7) Освен това нивото на 25-хидрокси витамин D трябва да се определи като маркер за съществуващ дефицит на витамин D.
Ревматологични заболявания
25% от пациентите с PBZ имат положителен ревматоиден фактор и много по-рядко клиничната картина на ревматоидния артрит. До 70% от болните имат синдром на сика с ксеростомия и ксерофталмия.
Други свързани заболявания
Хепатоцелуларният карцином е често срещан при хора с PBZ. Това обаче се случва само при отдавна установена цироза. Хипотезата, че задържаните жлъчни киселини водят до повишена честота на рак на гърдата при пациенти с PBZ, все още е предмет на дискусия. Други редки усложнения са бъбречна тубулна ацидоза, чести инфекции на пикочните пътища, гломерулонефрит, полимиозит, саркоид и витилиго.
Роля и време на чернодробната биопсия
Първоначално заболяването засяга малките жлъчни пътища (50 до 100 m в диаметър). Лимфоцитната инфилтрация и последващото унищожаване на тези малки жлъчни пътища обаче могат да бъдат демонстрирани главно в началните стадии на заболяването. В по-късните етапи обикновено се открива само дуктоктопения (т.е. липсата на междулобуларни жлъчни пътища в повече от 50% от порталните полета). Откриването на разрушаване на сегментните и интерлобуларните жлъчни пътища с неказеиращи епителни клетъчни грануломи се счита за диагностично. Типични хистологични промени могат да бъдат намерени в ранните етапи на PBZ. По наше мнение чернодробната биопсия има смисъл само ако в допълнение към антимитохондриалните антитела могат да бъдат открити и анормални стойности на чернодробната функция, тъй като терапията е в процес на обсъждане само в този момент от време.
Основна терапия
От няколко години насам Урсодезоксихолова киселина (Ursodiol, UDCA, De-Ursil®, Ursochol®, Ursofalk®) при лечението на PBZ. Според сегашното състояние на знанията други лекарства играят подчинена роля. Трябва да се отбележи, че ефективността на лечението на изключително продължително и променливо заболяване може да бъде слабо документирана в проучвания, които продължават само няколко години. В допълнение, „твърди“ крайни точки от проучването трудно могат да бъдат определени за това заболяване. Също така може да има определени разлики от център на център, когато става въпрос за индикация, че може да е необходима чернодробна трансплантация.
Урсодезоксихолевата киселина, естествено срещаща се хидрофилна жлъчна киселина, е тествана срещу плацебо в няколко двойно-слепи проучвания. Най-голямото проучване, публикувано до момента, е канадско многоцентрово проучване, при което 222 души с доказана биопсия PBZ са били лекувани с урсодезоксихолева киселина (14 mg/kg/ден) или плацебо за 2 години. По време на активното лечение се наблюдава значително намаляване на няколко представителни лабораторни стойности (билирубин, алкална фосфатаза, трансаминази, холестерол, IgM). За разлика от това не може да се наблюдава значително влияние върху симптомите или броя на чернодробните трансплантации и смъртни случаи. (8) Допълнителни проучвания потвърдиха, че параметрите на холестазата при урсодезоксихолевата киселина много често намаляват значително и остават по-добри при продължаване на лечението, но субективните симптоми на заболяването (умора, сърбеж) обикновено не се влияят. Благоприятно влияние върху лабораторните стойности се наблюдава особено в ранните етапи на PBZ. (9)
The Влияещ върху хода на заболяването урсодезоксихолевата киселина не се оценява еднакво. Според обобщаващ анализ на три по-големи проучвания, продължителното приложение на лекарството води до значително увеличаване на живота без трансплантация при пациенти с умерена до тежка PBZ (стойност на билирубина 24 mmol/l или по-висока). (10)
Мета-анализ обаче, при който бяха разгледани 11 рандомизирани проучвания с общо 1272 пациенти, не успя да изчисли каквито и да е терапевтични ползи от урсодезоксихолевата киселина. (11) Последният анализ обаче може да бъде критикуван заради методологичните му недостатъци; горепосоченият повторен анализ на всички индивидуални данни от трите най-големи рандомизирани проучвания (10)
изглежда по-смислено от класически мета-анализ. Няколко проучвания показват намаляване на хистологично откриваемите чернодробни промени, но това не е така при други. Повечето експерти смятат, че лечението с урсодезоксихолева киселина има смисъл, особено в ранните етапи. (2)
Като предимство на урсодезоксихолевата киселина може да се посочи, че тя рядко причинява нежелани ефекти (диария, дискомфорт в корема). Според днешните препоръки, цялата дневна доза от 10 до 15 mg/kg трябва да се приема наведнъж (след вечеря). При пациенти с цироза на черния дроб дозата може да бъде намалена до 8 mg/kg/ден. Лекарството не лекува болестта; трябва винаги да се прилага непрекъснато.
Сред имуносупресорите метотрексатът е вероятно веществото, което досега е проучено най-внимателно в PBZ. Според клиничните наблюдения може да се постигне дългосрочна биохимична и хистологична ремисия при отделни пациенти с доза 15 mg/седмица. (12)
Въпреки това, контролирани проучвания са публикувани само в малък брой; резултатите от тези сравнително малки проучвания са противоречиви. В двойно сляпо сравнение с плацебо При 60 пациенти с доказана биопсия PBZ, метотрексат (7,5 mg/седмично) води до значително намаляване на стойностите на няколко чернодробни ензими, но също така и до (незначително) увеличение на смъртните случаи и чернодробните трансплантации. (13) Установено е в комбинация с урсодезоксихолова киселина При отворени проучвания, благоприятен ефект на метотрексат върху лабораторните стойности и чернодробната хистология. (14) Двойно-сляпо проучване, от друга страна, не може да покаже никакво предимство от добавянето на метотрексат (10 mg/седмично) към лечението с урсодезоксихолова киселина. (15) Метотрексат също е белодробен поради белодробната си и чернодробна токсичност, както и проблемна поради тератогенния си потенциал. Следователно терапевтичната полза от метотрексат не може да се счита за сигурна.
В рандомизирано сравнение с плацебо 37 пациенти с PBZ, които са имали повишена алкална фосфатаза въпреки урсодезоксихолевата киселина, са получавали 1 mg колхицин пет пъти седмично в продължение на две години. Лекарството не е оказало значителен ефект върху лабораторните стойности или симптоми. (16) Колхицинът сам по себе си отстъпва на приложението само на урсодезоксихолевата киселина. (17) Колхицинът е и по-малко ефективен в сравнение с метотрексат. (18)
Следователно има твърде малко доказателства, че колхицинът би имал благоприятни ефекти при PBZ.
Симптоматична терапия
Основната терапия с урсодезоксихолова киселина обикновено няма силно влияние върху холестатичния сърбеж. От друга страна, сърбежът може да бъде избегнат Холестирамин (Quanta-lan®) обикновено намаляват добре. При прилагането му трябва да се внимава колестираминът да не се прилага едновременно с урсодезоксихолевата киселина, в противен случай абсорбцията на последната е нарушена. Разстоянието от 1 до 2 часа е достатъчно.
Ако терапията с урсодезоксихолова киселина и холестирамин се провали, може да се опита опит за лечение с индуктор на цитохром като фенобарбитал (Luminal®), 5-HT 3 антагонист като ондансетрон (Zofran®) или с опиатен антагонист като налтрексон - след консултация с хепатологичен център. (Nemexin®) може да бъде полезен.
Тъй като естроген-съдържащите препарати могат да влошат холестатичния пруритус, контрацептивите и други естроген-съдържащи хормонални препарати трябва да бъдат преустановени експериментално при сърбеж.
Тъй като при напреднало заболяване често се наблюдава лека стеаторея, трябва да се има предвид възможността за дефицит на мастноразтворими витамини и при необходимост тези витамини да бъдат заменени.
Хиперхолестеролемия и ксантоми
Тъй като досега не е доказано, че хиперхолестеролемията при PBZ води до повишена сърдечно-съдова смъртност, повишените стойности на холестерола обикновено не се лекуват терапевтично. Ксантелазмата обаче понякога представлява много обезпокояващ козметичен проблем.При лечение с урсодезоксихолева киселина, ксантелазмата от време на време регресира частично или напълно. Използването на статини (инхибитори на HMG-CoA редуктазата) няма смисъл. Тези лекарства водят до повишен синтез на жлъчна киселина, което може да доведе до засилване на холестатичните симптоми. В по-късния ход на заболяването - в резултат на чернодробна цироза и свързаната с нея кахексия и намаляване на чернодробния синтез на холестерол - нивата на холестерола могат да се върнат към нормалните граници и ксантелазмата отново да изчезне.
Лечение на съпътстващи заболявания
Остеопороза/остеомалация
Доколкото знаем днес, свързаната с PBZ остеопороза не може да бъде повлияна от урсодезоксихолевата киселина. Като цяло понастоящем липсват убедителни данни, че честотата или прогресията на остеопорозата при тези пациенти може да бъде намалена с лекарства. Независимо от това се препоръчва засегнатите да консумират поне 1500 mg калций на ден. Голяма чаша мляко съдържа 700 mg калций - калцият може да се прилага и под формата на лекарства (напр. Calcium Sandoz®). Ако има дефицит на витамин D, витамин D (напр. Vi-De 3®) трябва да бъде заменен, докато стойностите се нормализират. (6)
Според ретроспективно проучване, заместването на естрогена е имало положителен ефект при пациенти с PBZ след менопаузата. (19) По принцип обаче естрогените могат да доведат до увеличаване на холестазата. Този ефект обаче обикновено не се проявява при дозите, използвани за профилактика на остеопороза. Алтернативно, приложението на бисфосфонати - напр. Алендронат (Fosa-max®) - предстои да бъде обсъден, въпреки че все още няма надеждни данни за употребата му при свързана с PBZ остеопороза.
PBZ и бременност
Трансплантация на черен дроб
В напредналите стадии на PBZ трансплантацията на черен дроб е единственото животоподдържащо лечение. Пациентите с PBZ трябва да бъдат насочени към трансплантационен център най-късно веднъж, когато имат явна чернодробна цироза (Child-Pugh етап В) или когато нивото на билирубина се е повишило значително, за да се изясни индикацията за трансплантация. По този начин, при взаимна консултация с лекуващите лекари, засегнатите пациенти могат най-добре да бъдат докладвани своевременно за чернодробна трансплантация.