Прогресивна фамилна интрахепатална холестаза (PFIC); UKD
PFIC-1 до -3 са тежки холестатични чернодробни заболявания, които имат автозомно-рецесивно наследство и често водят до прогресивна цироза на черния дроб в ранна детска възраст. PFIC-1 до -3 представляват четвъртата най-честа причина за неонатална холестаза в германските клиники (приблизително 10% от случаите).
PFIC-1: (Синоним: болест на Байлер). Мутации в фамилен интрахепатален холестаза, свързан с протеин тип 1 (FIC1; ATP8B1), който като аминофосфолипидна флипаза е важен за мембранната асиметрия на каналикуларната мембрана. FIC1 транспортира фосфатидилсерин от външния към вътрешния слой на мембраната и по този начин действа допълващо на MDR3.
PFIC-2: Причината са мутации на помпа за износ на жлъчна сол (BSEP; ABCB11), който транспортира жлъчните соли в жлъчката. Вече са известни повече от 80 мутации, които водят до PFIC-2. По-голямата част от BSEP мутациите, причиняващи PFIC-2, са свързани с липсата на BSEP върху каналикуларната мембрана, така че имунооцветяването със специфични за BSEP антитела може да се използва диагностично за първичната диференциация между PFIC-1 и PFIC-2 свързана е по-сложна последователност.
PFIC-2 представлява рисков фактор за развитието на HCC; 10 деца под 5 години с PFIC-2 и HCC са описани в една серия.
PFIC-3: Причината са мутации на Протеин с много лекарствена устойчивост 3 (MDR3; ABCB4), който действа като флоппаза и транспортира фосфолипиди от вътрешния към външния слой на липидната двойна мембрана, където те се освобождават от мембраната от жлъчните соли и навлизат в жлъчката. Има някои мутации, които показват нормална локализация на MDR3 в чернодробните биопсии, въпреки развитието на PFIC-3. Мутации в MDR3 Гените могат да станат забележими само в юношеска или зряла възраст под формата на цироза на черния дроб (Късно начало PFIC-3).
При PFIC-1 до -3 има силен сърбеж, нарушения в усвояването на мазнини и мастноразтворими витамини и неуспех в процъфтяването. Клинично PFIC-1 се характеризира и с появата на екстрахепатални симптоми (диария, панкреатит, загуба на слух във вътрешното ухо), което се обяснява с появата на FIC1 в екстрахепаталните тъкани.
Обикновено γGT в PFIC-1 и -2 не се повишава въпреки конюгираната хипербилирубинемия („ниска γGT-холестаза/PFIC“), тъй като в жлъчката се секретират по-малко жлъчни соли и следователно епителите на жлъчните пътища не се увреждат.
Тъй като секрецията на фосфолипиди в жлъчката намалява в PFIC-3, относителната концентрация на свободни жлъчни соли в жлъчката се увеличава, така че мембраната на холангиоцитите се уврежда и γGT се увеличава.
Прогресивна фамилна интрахепатална холестаза, дължаща се на мутации в протеин с плътно свързване 2 (TJP2) (PFIC-4)
Друга форма на автозомно-рецесивна наследствена ниско-γGT-холестаза или ниско-γGT-PFIC може да бъде причинена от мутации в клетъчно-клетъчната адхезионна молекула Тесно свързан протеин 2 (TJP2) може да се задейства. TJP2 се експресира почти повсеместно в тялото. В черния дроб протеинът се намира в клетъчните контакти в каналикуларната мембрана и между холангиоцитите. Докато контактите на клетъчните клетки в други органи изглеждат малко засегнати от мутации в TJP2, в областта на каналикуларната мембрана и между холангиоцитите, токсичните ефекти на жлъчните соли водят до разтваряне на тези контакти между клетъчните клетки и развитието на тежко увреждане на черния дроб. Клаудин 1 (CLDN1) се свързва с TJP2 в областта на клетъчните контакти и не може да бъде открит в черния дроб на пациенти с TJP2-PFIC чрез имунохистохимия, която може да се използва диагностично в допълнение към секвенирането на TJP2.