Предотвратява зачервяването по време на терапията с ниацин

Д-р Сузане Хайнцл, Щутгарт

Повишаването на нивата на серумен HDL холестерол, които са твърде ниски, забавя прогресията на коронарната артериална болест и намалява сърдечно-съдовите събития. Производните на никотинова киселина като ниацин най-често се използват за повишаване на HDL холестерола, но тези странични ефекти водят до зачервяване и усещане за топлина. Този страничен ефект трябва да се предотврати с новия антагонист на простагландиновия рецептор ларопипрант. Текущи данни бяха представени на сателитен симпозиум, организиран от компанията MSD на Европейския кардиологичен конгрес във Виена през септември 2007 г.

Многобройни проучвания показват, че увеличаването на концентрацията на HDL холестерол в серума с ниацин или фибрати забавя прогресията на коронарната артериална болест и намалява честотата на сърдечно-съдовите събития. За всеки 1 mg/dl повишаване на HDL холестерола рискът от коронарна болест на сърцето трябва да се намали с 2 до 3%. Съгласно препоръките на Американското общество за диабет, концентрацията на HDL холестерол трябва да бъде над 40 mg/dl при мъжете и над 50 mg/dl при жените.

Концентрациите на HDL холестерол могат да бъдат увеличени с различни мерки:
Намаляване на теглото
Повишена физическа активност
Откажете се от цигарите
Алкохол (?)

Инхибиторите на CSE повишават нивата на HDL холестерол с 3 до 14%, фибратите с 2 до 15% и ниацин с 10 до 30%. Комбинираната терапия, състояща се от CSE инхибитори плюс ниацин, е особено ефективна.

Според по-скорошни открития ниацинът медиира своите ефекти чрез рецептора GPR109A, който се изразява силно от адипоцитите и имунните клетки.

Симптомите на зачервяване като страничен ефект от лечението с ниацин ограничават приложението и спазването. 90% от пациентите, лекувани с ниацин, получават зачервяване, което може да бъде най-лошото при първата доза, но също така се появява хронично или периодично и едва ли е предсказуемо. Този страничен ефект може да се наблюдава и при изоставащи препарати. Като правило е необходимо постепенно увеличаване на дозата при форми с продължително освобождаване, в някои случаи отнема до 12 седмици, за да се достигне целевата доза от 2 g/ден. Много пациенти не се лекуват с целевата доза поради симптомите на зачервяване.

Симптомите на зачервяване, т.е. разширяване на съдовете в кожата, също се медиират чрез GPR109-A рецептора. Освен това е известно, че специфични реакции, медиирани от простагландини D2 и E2, участват в симптомите на зачервяване. Ниацинът стимулира синтеза на простагландин D2, особено в кожата. Това има съдоразширяващ ефект главно чрез DP1 рецептори. С ацетилсалицилова киселина в доза от 325 mg или по-висока, симптомите на зачервяване могат да бъдат предотвратени, но постоянното допълнително приложение няма смисъл.

Ларопипрант (фиг. 1) е DP1 рецепторен антагонист, който предотвратява индуцираната от ниацин вазодилатация при различни животински модели и проучвания върху хора (фиг. 2).

В фиксирана комбинация с изоставащ ниацин, ларопипрант понастоящем се изследва като Cordaptive ™ в клинични проучвания. Резултатите от проучване от фаза III бяха представени на Европейския кардиологичен конгрес във Виена в началото на септември 2007 г. В това многоцентрово международно, двойно-сляпо, рандомизирано проучване мъжете и жените с първична хиперхолестеролемия или смесена дислипидемия са лекувани, както следва:

Забавен ниацин/ларопипрант (n = 800)
Забавен ниацин (n = 543)
Плацебо (n = 270)

Около 65% от пациентите са получили CSE инхибитор.

Началната доза ниацин беше 1 g/ден и беше увеличена до 2 g/ден след 4 седмици. Лечението продължи 24 седмици.

Първичната крайна точка е ефектът върху концентрацията на LDL холестерол между 12 и 24 седмици и ефектът върху симптомите на зачервяване през седмица 1. Вторичните крайни точки включват ефектите върху концентрацията на HDL холестерол, нивата на триглицеридите и други параметри на липидния метаболизъм, както и скоростта на отнемане, причинена от зачервяване.

Ефектите върху метаболизма на липидите са сходни при пациенти, лекувани с ниацин със и без ларопипрант.

В комбинираната група симптомите на зачервяване се наблюдават значително по-рядко, както през първата седмица, така и в по-нататъшния курс на лечение (Фиг. 3). В комбинираната група (10,2%) значително по-малко пациенти са прекратили терапията поради симптоми на зачервяване, отколкото в групата на монотерапия (22,2%). Не са наблюдавани случаи на хепатит или миопатия. При около 1% от пациентите се наблюдава увеличение на активността на трансаминазите повече от три пъти над нормалната стойност. Всички случаи са били асимптоматични и нормализирани след прекратяване на терапията. Концентрациите на глюкоза в плазмата се увеличават с медиана от 4 mg/dl в ниациновите групи (плацебо 0,5 mg/dl), стойността на HbA1c се увеличава с медиана от 0,2 процентни пункта (плацебо 0 процентни пункта).

Заключение

С ларопипрант се разработва нов терапевтичен подход, антагонист на простагландинов DP1 рецептор, който може да намали индуцираните от ниацин симптоми на зачервяване. Това може да подобри съответствието и в крайна сметка терапевтичния резултат при пациенти, лекувани с производни на никотинова киселина.

Трябва да бъде интересно да се види дали могат да се разработят други области на индикация за ларопипрант.

подувам

Maccubbin DL, et al. Профил на ефикасност и промяна на липидите при ниацин/ларопипрант с удължено освобождаване при пациенти с първична хиперхолестеролемия или смесена хиперлипидемия. ESC 2007, P715, Виена, от 1 до 5 септември 2007 г.

Maccubbin DL, et al. Профил на зачервяване на ниацин/ларопипрант с удължено освобождаване при пациенти с първична хиперхолестеролемия или смесена дислипидемия. AHA Scientific Sessions 2007, Орландо, 4-7 ноември 2007 г.

Тот ПП. "Добрият холестерол": липопротеин с висока плътност. Тираж 2005; 111: e89-e91.

Cheng K. Антагонизмът на простагландин D2 рецептора 1 потиска индуцираната от никотинова киселина вазодилатация при мишки и хора. PNAS 2006; 103: 6682-7.

S. Offermanns, J. Paolini, „Комплексни решения за лечение на атеросклероза. Отвъд холестерола на липопротеините с ниска плътност. " Сателитен симпозиум, организиран от MSD като част от ESC 2007, Виена, 4 септември 2007 г.

J. Paolini, MSD-Media Кръгла маса, Виена, 3 септември 2007 г.

Фиг. 1. Антагонист на простагландиновия рецептор ларопипрант