Появата на миниатюрни модели на човешки мастен черен дроб в 3D, генерирани в лабораторията за медицина и наука
Александра Колин де л'Хортет 1 * и Хелен Гилгенкранц 2
1 Катедра по патология, Университет в Питсбърг, Питсбърг, Пенсилвания, САЩ
2 Парижки университет, Център за изследване на възпалението, Inserm-UMR1149, 75018 Париж, Франция
Органоидите са избор на подход за моделиране поне човешко заболяване и тестване на терапевтичната ефикасност на някои лекарства. Метаболитната стеатопатия или мастна чернодробна болест, чиято честота се е увеличила значително с увеличаването на затлъстяването в развитите страни, се характеризира с натрупване на триглицериди в хепатоцитите и увреждане на черния дроб, което може да прогресира до фиброза. Няма ефективно лечение, но се проучват много пътища. Два американски екипа наскоро използваха индуцирани плурипотентни стволови клетки (iPS) и мутицелуларна култура, за да моделират стеатотичен мини-черен дроб чрез два различни подхода, като по този начин предложиха нови инструменти за тестване на лекарства в процес на разработка.
Органоидите предлагат елегантен подход за моделиране на човешки заболявания и тестване на нови лекарства. Безалкохолната мастна чернодробна болест (NAFLD), чиято честота се е увеличила драстично през последните години с нарастване на затлъстяването, се определя от натрупването на триглицериди в хепатоцитите, възпалението, увреждането на черния дроб и прогресирането до фиброза. Понастоящем няма одобрена терапия, но се изследват много пътища. Два американски екипа са създали министеатотичен черен дроб, използвайки различни подходи, като и двата използват индуцирани плурипотентни стволови клетки (iPS), като по този начин предлагат нови инструменти за тестване на разработващи лекарства.
Статия, публикувана при условията, определени от Creative Commons Attribution License CC-BY (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0), която разрешава без ограничение използването, разпространението и възпроизвеждането на всеки носител, който или подлежи на правилно цитиране от оригиналната публикация.
Глобалната епидемия от затлъстяване причинява тревожно нарастване на броя на хората с мастно чернодробно заболяване, известно още като NAFLD (безалкохолно мастно чернодробно заболяване) [1]. NAFLD се характеризира с прекомерно натрупване на триглицериди в хепатоцитите. Може да прогресира до стеатохепатит или NASH (безалкохолен стеатохепатит), след това до цироза и нейните усложнения, хепатокарцином и хепатоцелуларна недостатъчност. Това заболяване е асимптоматично в етапите на NAFLD и NASH, което често забавя диагностицирането му. Неговото изследване също се усложнява, от една страна, поради многофакторния му произход, съчетаващ околната среда (заседнал начин на живот, диета) и генетични фактори (предразположение на метаболитните регулатори на черния дроб) [2] и, от друга страна, значимостта на миши модели, които се използват главно, но чиято диета и метаболизъм се различават от тези на хората [3]. По този начин терапевтичните изпитвания на молекули, получени в резултат на предклинични проучвания, най-често водят до неубедителни резултати, дори понякога противоречиви [4].
За да се преодолее тази трудност, се появиха нови експериментални подходи, съчетаващи най-новите техники за клетъчна диференциация с тези на многоклетъчните култури [5, 6] (→).
(→) Виж синтеза на J.L.Galzi и др., г-ца n ° 5, май 2019, страница 467
По този начин човешки мини-органи са разработени в лабораторията от индуцирани плурипотентни стволови клетки (iPS клетки) [6, 7]. Тези инструменти бързо станаха особено ценни за моделиране на човешки заболявания. Така наскоро две проучвания с „доказателство за концепция“ подчертаха потенциала на тези нови техники в нашето разбиране за NAFLD.
IPS с дефицит на сиртуин за моделиране на човешки стеатотичен мини-черен дроб
В първото проучване, което публикувахме в списанието Клетъчен метаболизъм, нашия екип (Катедра по патология, Университет в Питсбърг, САЩ) има за цел да моделира стеатоза върху човешки мини-орган. За тази цел изследвахме ролята на метаболитен регулатор на сиртуин 1 деацетилаза (SIRT1) в развитието на NAFLD [8]. Всъщност е известно, че SIRT1 изпълнява защитна роля по отношение на чернодробната стеатоза, като модулира различни метаболитни сигнални пътища, по-специално в мастната тъкан и в черния дроб. Той също така играе противовъзпалителна роля в клетките на макрофагите, което обяснява защо в негово отсъствие възпалението и оксидативният стрес допринасят за прогресирането на NAFLD към NASH [9] (→).
(→) Вижте новините от Х. Гилгенкранц и К. Перет, г-ца n ° 3, март 2012 г., страница 269