Пасиреотид за болестта на Кушинг
Симоне Рейсдорф, Ерфурт
Възрастни пациенти с болест на Кушинг, които не могат да бъдат адекватно хирургично лекувани, наскоро получиха възможност за медикаментозна терапия: аналогът на соматостатина пасиреотид. В рандомизирано проучване той успя да намали кортизола бързо и трайно и да подобри симптомите и качеството на живот на пациента. Един от недостатъците е появата на хипергликемия. Съединението беше представено на пресконференция от Novartis Oncology.
Болестта на Кушинг е едно от редките заболявания с годишна честота на двама души и разпространение от 35 (до 55) души на милион население. Причината е доброкачествен аденом на хипофизата, който произвежда прекомерни количества адренокортикотропен хормон (ACTH; кортикотропин), който от своя страна стимулира надбъбречните жлези да произвеждат прекомерен кортизол. Това може да се види, наред с други неща, при затлъстяване на багажника, физиономия с „лунно лице“, striae rubrae distensae, хипертония, непоносимост към глюкоза, мускулна слабост, хирзутизъм, менструални нарушения/импотентност, остеопороза и/или психологически промени. Избраното лечение е хирургично отстраняване на тумора. Това обаче довежда до максимум трима от четирима пациенти ремисия и поне 15% страдат от рецидив [1].
Pasireotid: точка на атака директно върху аденома на хипофизата
През април 2012 г. Pasireotide (Signifor ®) беше първото лекарство, получило европейско одобрение за лечение на възрастни пациенти с болест на Кушинг, „за които операцията не е опция или за които операцията е неуспешна“. Аналогът на соматостатин действа директно върху тумора: Той се свързва с висок афинитет към четири от петте известни човешки рецептори за соматостатин (sst), по-специално към sst5, който все повече се експресира от аденомите на хипофизата. В резултат на активирането на тези рецептори, инхибирането на освобождаването на кортикотропин от засегнатите клетки.
Кортизолът, теглото, кръвното налягане и липидите намаляват
162 пациенти с болест на Кушинг бяха включени в основно проучване фаза III. Повечето (n = 135) са имали персистиращо или рецидивиращо заболяване, 80% вече са били оперирани. Участниците бяха рандомизирани на шестмесечно подкожно приложение на 900 или 600 µg пазиреотид два пъти дневно; последва отворена фаза от още шест месеца. Плацебо рамо не би било етично оправдано при тези тежко болни пациенти. След три месеца дозата на неотговарящите, чийто свободен кортизол в урината (UFC) е повече от два пъти нормалната стойност от 145 nmol/24 часа и/или надвишава първоначалната стойност, се увеличава до 1200 µg два пъти или 900 µg два пъти. Това се наложи при общо 45 пациенти, които продължават да бъдат включени в проучването.
Основната крайна точка на проучването е делът на пациентите с нормализиране на UFC след шест месеца без необходимост от увеличаване на дозата. Постигнато е от 26,3% и 14,6% от пациентите, приемащи 900 µg два пъти или 600 µg пазиреотид два пъти; нулевата хипотеза беше опровергана само за терапията с по-високи дози. Разликата между групите вероятно е била свързана не само с дозата: Както беше показано, стойността на UFC в началото на проучването в групата с 900 µg два пъти дневно е била средно 782 nmol/24 часа (95% доверителен интервал: 195 до 6123) и в групата с 600 µg два пъти дневно при 1156 nmol/24 часа (220 до 22944). По този начин, от всичко, изследваното рамо с по-ниска доза включва повече пациенти с по-висока активност на заболяването. Независимо от това, стойността на UFC е намалена при почти всички пациенти - с изключение на шест души.
Средната стойност на UFC беше намалена с почти 50% след шест месеца. Тази стойност беше достигната след около два месеца. Сутрешните серумни нива на кортизол в общата популация са били 7,4% под изходното ниво за шест месеца, а плазмените нива на кортикотропин са били 12,8% под изходното ниво.
В допълнение към промените в тези ендокринни параметри, клиничните симптоми на пациентите също се подобриха. Участниците в двете групи са загубили средно 6,7 кг телесно тегло за дванадесет месеца (значително подобрение спрямо изходното ниво, p ®: Първо одобрена лекарствена терапия за пациенти с болест на Кушинг “, Нюрнберг, 2 май 2012 г., домакин на Novartis Oncology.
литература
1. Hofmann BM, et al. Дългосрочни резултати след микрохирургия за болест на Кушинг: опит с 426 първични операции за 35 години. J Neurosurg 2008; 108: 9-18.
2. Colao A, et al. 12-месечно проучване фаза 3 на пасиреотид при болестта на Кушинг. N Engl J Med 2012; 366: 914-24.