Основни понятия в имунотерапията на рак на пикочния мехур
Терапевтичният сценарий при метастатичен уротелиален рак непрекъснато се променя поради нови придобивания в областта на моноклоналните антитела, насочени към взаимодействието PD-1/PDL1, известни като инхибитори на контролната точка. Тези нови агенти, които са в основата на съвременната имунокология, имат като общ знаменател модулацията на имунната система, за да действат върху рака на пикочния мехур по начин, донякъде подобен на действието на бацила Calmette-Guerin (BCG) при повърхностен рак на пикочния мехур.
Забележителният успех в клиничните изпитвания на инхибитори на контролни точки е довел до ускорени процедури за одобрение на няколко молекули, които са се превърнали в терапевтичен стандарт при метастатичен рак на пикочния мехур след неуспех на стандартната химиотерапия.
През май миналата година Американската лекарствена администрация (FDA) реши да одобри първия анти-PDL1 инхибитор в напреднала терапия на уротелиален рак. Този продукт, наречен атезолизумаб, е превъзходна алтернатива на конвенционалната химиотерапия както по отношение на поносимостта, така и по отношение на ефикасността.
Чувствителността на имунния отговор към рак на пикочния мехур беше подчертана преди десетилетия, с идентифицирането на имунния отговор, вторичен на интравенозния бацил Calmette-Guerin (BCG) при повърхностен рак на пикочния мехур, като процедурата все още остава като терапевтичен стандарт за това. вид тумори.
Ролята на имунната система при рак на пикочния мехур
Потискането на имунитета е важен фактор за развитието на рак на пикочния мехур, както се вижда от повишената честота на новообразувания при възрастни хора или тези, подложени на трансплантационни процедури. По-конкретно, при имуносупресия рискът от развитие на рак на пикочния мехур е над 3 пъти по-висок. Бързата пролиферация на неопластични клетки освобождава туморни антигени в кръвния поток, които се обработват от антиген представящи клетки (APC) и се представят на Т лимфоцити в лимфните възли. Костимулиращите фактори влияят върху синтеза на ефекторни Т клетки, които разпознават тези антигени и инициират специфичен отговор, водещ до неопластична клетъчна смърт.
Алтернативно, инхибиторните сигнали водят до синтеза на регулаторни Т клетки, които интерпретират антигените като свои собствени; в този случай имунната система е потисната, което позволява оцеляването на туморните клетки. Ново активирани цитотоксични Т лимфоцити навлизат в общото кръвообращение и инфилтрират туморната тъкан. При наличие на костимулиращи фактори се активира имунната система и се инициира унищожаването на туморните клетки, което допълнително освобождава допълнително количество антигени, като по този начин поддържа разрушителен обръщане върху тях. Като се има предвид наличието на инхибиторни сигнали на повърхността на туморните клетки, цитотоксичните Т лимфоцити разглеждат туморните клетки като свои и не влияят върху процеса им на пролиферация.
За да стимулира противотуморен имунен отговор, имунната система първо трябва да идентифицира злокачествените клетки. Активирането на имунната система е установено максимално при тумори с висок процент на соматични мутации. Колкото по-високо е нивото на мутации, толкова по-висок е синтезът на туморни неоантигени и, по подразбиране, толкова по-силно е активирането на имунната система. Уротелиалният рак е силно мутагенен, подобен на злокачествения меланом и някои видове рак на белия дроб.
Интравезикалната терапия с BCG се основава на тази концепция - неспецифично активиране на имунната система, разпознаване на туморни клетки и започване на апоптоза (програмирана клетъчна смърт). Конкретният механизъм на действие на интравезикалните инстилации с BCG остава частично известен. Интравезикалното приложение на BCG излага уротелиалните клетки на контакт с него. Резултатът е локален възпалителен отговор и освобождаване на цитокини, които инициират адаптивния имунен отговор срещу туморни клетки на пикочния мехур.
Инхибиторите на контролните точки са най-обещаващата имунотерапия при рак на пикочния мехур. Туморните антигени се представят на Т лимфоцитите от антиген представящи клетки. В същото време между тези клетки се инициира път на костимулация, който е от съществено значение за унищожаването на тумора от цитотоксичните Т лимфоцити. От друга страна, Т-лимфоцитите имат PD1 (програмирана смърт-1) рецептори, които се свързват с лиганди на PD-L1 туморни клетки, които инициират инхибиторен отговор върху цитотоксичните Т-лимфоцити, позволявайки на туморните клетки да избягат от имунно-медиирано унищожаване. Този път е широко проучен при локално напреднали и метастатични уротелиални ракови заболявания поради повишената експресия на нивата на PD-L1 при тези ракови заболявания. Наличието на PD-L1 е често срещано при напреднал рак. От друга страна, това е предсказващ фактор за смъртността от рак на уротелия след процедури за цистектомия.
Новите моноклонални агенти, насочени към PD1 на повърхността на Т-клетките или PDL1 на повърхността на туморните клетки, блокират взаимодействието на тези 2 клетъчни протеини, позволявайки на цитотоксичните Т-клетки да инициират унищожаването на туморните клетки. По това време инхибиторите на контролната точка, които действат както на PD1 рецептора на повърхността на Т лимфоцитите (Nivolumab, Pembrolizumab), така и на PD-L1 рецептора на повърхността на туморните клетки (Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab), са одобрени и използвани по целия свят. ). Терапевтичната индикация за тези молекули остава локално напреднал или метастатичен уротелиален карцином на 2-ра линия на лечение, след неуспеха на стандартната химиотерапия на 1-ва линия на лечение.