Органичен синтез и биологична сигнална трансдукция - PDF документ
Документи
Трансдукцията на биологичен сигнал регулира основни клетъчни функции като растеж, диференциация и метаболизъм. През последните няколко години беше постигнат голям напредък в изясняването на отделните сигнални пътища. Синтезът на частични структури на протеини, които участват в сигналната трансдукция, както и на природни продукти и техните аналози, които се намесват в сигнални каскади, помага да се разгадаят ключовите взаимодействия в молекулярните детайли, да се разберат по-добре и да може да им се влияе целенасочено.
Това, което ни интересува, е намирането на този дълбок ток в моя случай, най-рационалното разбиране на живота:
нейното намаляване до молекулните детайли на химията. Корнберг [1]
Идеята ми е, че химията е централната наука. Всичко, което се случва в биологията или медицината
има химическа основа. Учащ [2]
Биологичните процеси се основават на химични процеси и се определят от структурата на участващите молекули и техните взаимодействия. По принцип всички биологични процеси могат да бъдат сведени до химични: биологията е молекулярна. [3] Тази находка особено наскоро повлия на биологичните изследвания. Днес много биологични явления са изследвани и разбрани в молекулярни детайли, а все по-важната структурна биология [4] все повече преминава в полезрението на органичната химия. Точно като измерението на проучванията-
Тъй като обектите в биологията стават по-малки, органичната химия все повече се насочва към по-големи молекули и молекулярни системи. В резултат на високото представяне на органичния синтез днес могат да се получат дори най-сложните от естествените и активните вещества, признати за биологично значими, и нековалентни взаимодействия между големи молекули, които се срещат в природата Б. Определянето на взаимодействията протеин-протеин и протеин-ДНК, както и явленията за разпознаване на клетъчните повърхности са предмет на супрамолекулната химия. В резултат на сближаването на характера и измеренията на обектите на биологичните и органично-химичните изследвания двете науки все повече се взаимопроникват и на границата между двете се налага все по-голяма гранична зона: биоорганична химия.
Въпреки че този термин се използва от известно време [5], той все още не е ясно дефиниран (и няма нужда от него). По наше мнение органичният органичен химик участва активно в научните изследвания в областта на химията и (!) Биологията, [6] той комбинира двете култури на химията и биологията. [7] Фокусът на работата определено може да бъде в областта на химията или биологията и, например, да се съсредоточи върху прилагането на методи и инструменти на органичната химия за изучаване на биологични проблеми или използването на биологични техники за справяне с химични въпроси. Тази тенденциозна разлика може да бъде
Органичен синтез и биологична трансдукция на сигнала
Клаус Хинтердинг, Даниел Алонсо-Даз и Херберт Валдман *
Посветен на професор Дитер Зебах по случай 60-ия му рожден ден
Сега много биологични явления се изучават и разбират в молекулярни детайли, а органичната химия все повече се обръща към биологичните явления. Следователно биоорганичната химия, в която се извършват както биологични, така и химични изследвания, се развива на границата между двете дисциплини. Взаимодействието между органичния синтез и биологията е илюстрирано тук с примера на биологична сигнална трансдукция-
свети. За предаването на сигнала чрез рецепторни тирозин кинази и протеина Ras, както и чрез G протеино-свързани рецептори, е показано как може да се получи структурна информация от биологично явление, което е необходимо за разработването на нови химични методи и синтези, както и последващи нови реагенти за ръководства за биологично изучаване. В детайли био-органичната работа върху протеиновите тирозинки носове, върху взаимодействията
SH2 и SH3 домейни, за протеинова фарнезил трансфераза, за използване на пептидни конюгати и инозитол фосфати, за протеинкинази А и С, както и за протеинови фосфатази и за индуцирана от лиганд димеризация на протеини.
Ключови думи: биоорганична химия, ензимни инхибитори, пептидни конюгати, сигнална трансдукция, методи на синтез
[*] Професор доктор. H. Waldmann, Dr. К. Хинтердинг, д-р D. Alonso-Daz институт за органична химия към университета Richard-Willsttter-Allee 2, D-76128 Karlsruhe Факс: (49) 721-608-4825 E-mail: [email protected]
Андрю. Chem.1998, 110, 716 780 WILEY-VCH Verlag GmbH, D-69451 Weinheim, 1998 0044-8249/98/11006-0717 $ 17,50 + .50/0 717
718 Андрю. Chem.1998, 110, 716 780
да бъдат изяснени чрез по-тясна идентификация с термините химическа биология и биологична химия.
Един от възможните сценарии за успешната комбинация от биологични и органични химически изследвания е илюстриран в схема 1. Човек става достатъчно добър
Схема 1. Възможно взаимодействие на органичния синтез и биологията в биоорганичната химия.
известен биологичен феномен по отношение на структурата на участващите биомолекули, които могат да бъдат нискомолекулни активни съставки или биомакромолекули. Въз основа на тази структурна информация се установяват и решават нерешени синтетични проблеми-
върши работа. Това е мястото, където иновациите в областта на органичния синтез се осъществяват в неговия собствен смисъл. След успешното преодоляване на синтетичните проблеми, разработените методи и синтези се използват за получаване на нови реактиви за изследване на разглеждания биологичен феномен и след това за използването им в биологични експерименти. В идеалния случай те могат да бъдат използвани за придобиване на нови знания, които не биха били или биха били много по-трудни за получаване с помощта на класически биологични техники. Въз основа на тези нови открития може да се извлече нова структурна информация и очертаният цикъл на органични изследвания да започне отново.
В този преглед успешното блокиране на биологични и органично-химични изследвания по отношение на този подход е представено с помощта на настоящия пример за биологична трансдукция на сигнали.
2. Предаването на биологичния сигнал [8, 9]
За да се поддържа функционалността и жизнеспособността на многоклетъчните организми, растежът, диференциацията и метаболизмът на голям брой клетки се координират чрез синтез, секреция и разпознаване на сигнални молекули, дори на големи разстояния. Последващо предаване на сигнала през плазмената мембрана на
Херберт Валдман, роден през 1957 г., е учил химия в Университета в Майнц и е докторат там през 1985 г. с Хорст Кунц. След докторантски престой в Харвардския университет с Джордж Уайтсайдс, той се завръща в Университета в Майнц през 1986 г. и завършва хабилитацията си през 1991 г. От 1991 до 1993 г. е професор по органична химия в университета в Бон и след това приема професорска степен по органична химия в университета Карлсруе. Работата му е отличена, наред с други неща, с наградата „Фридрих Вайганд“, стипендията на преподавателя от Фонда на химическата индустрия и наградата „Карл Дуйсберг“ от Обществото на германските химици. Неговите изследвания обхващат няколко дисциплини като диастерео- и енантиоселективен синтез, пептидна, въглехидратна и алкалоидна химия, както и приложението на ензимите в органичната химия. Акцент в настоящата работа е комбинацията от методи на органичен синтез с биологични техники, по-специално синтез и приложение на нови реагенти и инструменти за изследване на биологични проблеми като контрол на пътищата за предаване на сигнала.
Даниел Алонсо-Даз, роден в Сабадел (Барселона) през 1960 г., е учил химия в Университета на Автонома в Барселона, където е докторат през 1991 г. с дисертация за синтеза на естествени продукти. След това направи изследвания във фармацевтичната индустрия и координира проект на Eureka за Европейския съюз. През 1995 г. се присъединява към групата на Х. Уолдман като постдокторант, където работи върху цялостния синтез на биологично активни молекули като стипендиант на Мария Кюри.
Клаус Хинтердинг, роден през 1969 г. в Нойенкирхен/Вестфалия, е учил химия във Фрайбург от 1989 до 1991 г. След едногодишен престой в Университета в Единбург, където работи в групата на Б. Ф. Г. Джонсън по синтеза на рутениеви и осмиеви клъстери, той завършва химическите си изследвания през 1994 г. с дисертация при Х. Валдман в Карлсруе. През 1997 г. завършва дисертацията си там, в която се занимава със синтеза на инхибитори за процесите на клетъчна трансдукция на сигнали.