Оксидативен стрес; Списание Гален
Обобщение
Продуктите на окисление се появяват в човешкото тяло като физиологична последица от аеробните метаболитни процеси, но образуваното количество може да бъде прекалено голямо при ненормални условия. Дисбалансът между нивото на окислителните продукти и антиоксидантния капацитет на организма се нарича оксидативен стрес и е в основата на разнообразна патология, с широко разпространение в съвременната медицина.
Резюме
Оксидантите се образуват като нормални продукти на аеробния метаболизъм, но могат да се произвеждат с повишена скорост при ненормални условия. Дисбалансът между окислителите и антиоксидантите в полза на оксидантите, потенциално водещ до увреждане, се нарича „оксидативен стрес“ и е началото на голям брой различни заболявания, с широко разпространение в съвременната медицина.
Широко разпространено през последните десетилетия понятие е оксидативният стрес. Определя се като дисбаланс между оксиданти и антиоксиданти, в полза на оксиданти, които имат разрушителен и патогенетичен потенциал. Окислителните вещества обикновено се образуват по време на аеробния метаболизъм, като количеството им се увеличава при определени условия. При такива обстоятелства, антиоксидантните физиологични механизми, които инактивират реактивните кислородни видове, премахват променените молекули и възстановяват уврежданията, могат да се окажат недостатъчни.
Парадокс на земния живот е, че молекулата, необходима за аеробния живот, кислородът, не само е в основата на енергийния метаболизъм и дишането, но също така участва в много заболявания и дегенеративни заболявания. Те включват частично редуцирани форми на кислород, наречени реактивни кислородни видове, които са относително малки молекули, неорганични или органични: синглетен кислород, супероксиден анион, водороден прекис, хидроксилен радикал, алкокси и перокси радикали и други. Всички тези молекули са силно реактивни поради несдвоени електрони и играят при физиологични условия много важни роли в нормалните метаболитни процеси.
Нека споменем само индукцията на някои защитни гени на гостоприемника, мобилизирането на системи за транспортиране на йони, зарастването на лезиите, хомеостазата на кръвта, редокс сигналните системи, имунните процеси (чрез набиране на левкоцити). При ненормални условия на околната среда (прекомерно излагане на топлина, ултравиолетова радиация, замърсители) нивото на кислородните видове се увеличава драстично, което води до сериозно увреждане на клетките. Реактивните кислородни видове също се образуват в околната среда, под действието на йонизиращо лъчение. Оксидативният стрес акумулира своите ефекти с нитрозативен стрес, поради образуването на реактивни видове азот (азот). Реактивните азотни видове са семейство антимикробни молекули, получени от азотен оксид и супероксид, произведени от активността на ензимите NOS2 и NADPH оксидаза, в резултат на което се получава пероксинитрит. NOS2 се експресира главно в макрофаги, след тяхното индуциране от цитокини и микробни продукти, особено липополизахариди и гама интерферон. Самият пероксинитрит е много реактивен и може да реагира с различни клетъчни компоненти.
Реакциите на реактивни видове с органични субстрати са сложни. Естеството на окислителното увреждане, което може да причини клетъчна смърт, не винаги е очевидно. Механизмите, чрез които свободните радикали увреждат мембранните липиди, се приемат, но сега е известно, че участват и протеини и нуклеинови киселини, което също може да означава апоптоза.
Класификация на оксидативния стрес
Като цяло лезиите, причинени от оксидативен стрес, могат да бъдат класифицирани в: увреждане на ДНК, окисление на полиненаситени мастни киселини в липидите (липидно пероксидиране) и окисление на аминокиселини в протеини.
Клетките могат да се защитят срещу атаката на реактивни видове чрез множество механизми. Първо, има редица антиоксидантни ензими: супероксиддисмутази (типове 1, 2 и 3), каталази, лактопероксидаза, глутатион пероксидаза и пероксиредоксин. Към тях се добавят наличието на редица малки антиоксидантни молекули: аскорбинова киселина (витамин С), токоферол (витамин Е), пикочна киселина, билирубин, глутатион. Сред тях глутатионът е изключително активен и важен, като се регенерира от глутатион редуктаза и NADPH. Може да се регенерира и от липоева киселина, в съответствие с други антиоксиданти. Когато ендогенните антиоксидантни мрежи не успеят да възстановят клетъчния редокс баланс, нивата на глутатион падат и настъпва оксидативен стрес.
Често пренебрегван антиоксидант е пикочната киселина, чието образуване дори може да осигури значително средство за защита срещу реакциите на нитрозация, дадени от пероксинитрита в миокарда, засегнат от хипоксия. Следователно серумните нива на пикочна киселина се считат за важен маркер на оксидативен стрес и освен това са силен предиктор за смъртността при пациенти с умерена до тежка хронична сърдечна недостатъчност. По същия начин полифенолите помагат за предотвратяване на увреждане на реактивни видове, като ги отстраняват.
На практика много метаболитни контексти могат да доведат до условия на оксидативен стрес. Състояние, при което окислението е важна патогенетична връзка, е диабет тип 2. При това заболяване инсулиновата резистентност е основният компонент, с който е свързана компенсаторна хиперсекреция на инсулина. Реактивните кислородни видове могат да предизвикат инактивиране на сигналните механизми между инсулиновите рецептори и глюкозната транспортна система, което води до инсулинова резистентност.
От друга страна, самият диабет е генератор на оксидативен стрес, с атерогенетични последици. Хипергликемията индуцира генерирането на супероксидни йони в ендотелните клетки на митохондриално ниво. При диабет електронният трансфер и окислителното фосфорилиране са разделени, което води до производството на супероксидни аниони и неефективен синтез на АТФ. Следователно предотвратяването на щетите, причинени от окисляването, е терапевтична стратегия при диабет. Счита се, че повишените нива на свободни мастни киселини с последващо натрупване на вътремиоцелуларни липиди са причина за инсулинова резистентност и бета-панкреатична смърт.
Проучванията показват, че както глюкозата, така и свободните мастни киселини могат да инициират образуването на свободни радикали чрез митохондриални механизми и NADPH оксидаза в мускулите, адипоцитите, бета клетките и други видове клетки. Свободните мастни киселини проникват в клетъчните органи, включително митохондриите, където високите нива на реактивни кислородни видове могат да причинят пероксидация и увреждане. Последните проучвания показват, че диабет тип II и инсулинова резистентност са свързани с намаляване на окислителната функция на митохондриите в скелетните мускули. Освен това при този тип диабет митохондриите са по-малки, закръглени и по-склонни да произвеждат супероксид. Нарушения на митохондриалната транспортна верига, прекомерно генериране на реактивни видове и липопероксиди, както и намаляване на антиоксидантните механизми са наблюдавани и при диабет и затлъстяване.
Оксидативен стрес при атеросклероза и сърдечно-съдови заболявания
Друга група заболявания, при които е замесен оксидативният стрес, е тази на атеросклерозата и сърдечно-съдовите заболявания. Атеросклерозата е състояние, при което нивото на оксидативен стрес е високо, характеризиращо се с окисляване на липиди и протеини в съдовата стена. Свръхпродукцията на реактивни видове е важен компонент за развитието на сърдечно-съдови заболявания и по-специално на атеросклероза.
Ендотелните дисфункции, характеризиращи се със загуба на биоактивност на азотен оксид, се появяват в началото на развитието на атеросклероза и причиняват множество съдови усложнения. Като цяло, реактивните кислородни видове са от съществено значение за клетъчната функция, но са необходими подходящи нива на антиоксидантни системи за борба с отрицателните ефекти от свръхпроизводството. Нека не забравяме, че важен фактор в етиологията на атеросклерозата е производството на окислен LDL, който е специфичен за ранните стадии на заболяването и при който намесата на реактивни кислородни и азотни видове е от съществено значение. Участието на оксидативен стрес в атерогенезата дори доведе до идеята, че има „митохондриална болест“.
Митохондриите са едновременно източници и цели на реактивни видове. Има все повече доказателства, че митохондриалната дисфункция може да бъде подходящ механизъм, чрез който сърдечно-съдовите рискови фактори причиняват съдови увреждания. Митохондриалната ДНК е може би най-чувствителната цел на реактивните кислородни видове. Промяната на митохондриалната ДНК корелира с разпространението на атероматоза. Доказано е, че няколко сърдечно-съдови рискови фактора могат да причинят митохондриални увреждания. Оксидираният LDL и хипергликемията могат да насърчат производството на реактивни кислородни видове в митохондриите на макрофагите и ендотелните клетки. По-горе показахме, че реактивните видове могат да увеличат риска от диабет тип 2. В допълнение, хипертонията може да възникне в присъствието на мутации на митохондриална ДНК.
И накрая, други рискови фактори: Стареенето, хиперхомоцистеинемията и тютюнопушенето също са свързани с увреждане на митохондриите и прекомерно производство на свободни радикали. Към днешна дата клиничните проучвания не показват, че антиоксидантите имат ефект върху човешката атерогенеза, но са получени значителни резултати чрез използването на антиоксиданти с целенасочено действие върху митохондриите.
При хората оксидативният стрес участва в множество други условия: Болест на Паркинсон, катаракта, дегенерация на макулата, сърдечна недостатъчност, болест на Алцхаймер, миокарден инфаркт, синдром на крехка Х хромозома, синдром на хронична умора и др. От друга страна, краткосрочният оксидативен стрес изглежда важен за предотвратяване на стареенето. Следователно реактивните видове имат амбивалентно действие, както защитно, така и разрушително, като основният проблем е поддържането на баланса между процесите на производство и неутрализация.
Съществуват различни тестове, които могат да измерват нивата на човешките плазмени антиоксиданти, както и възможното присъствие на продукти, получени в резултат на окисляване. Тълкуването на резултатите от тези тестове обаче зависи от условията, при които се извършват измерванията, тъй като те са динамични, еволюционни системи. Увеличаването на плазмения антиоксидантен капацитет не е непременно благоприятно състояние, тъй като може да отразява реакция на възможен оксидативен стрес. По същия начин намаляването на антиоксидантния капацитет не е непременно лошо нещо, тъй като може да отразява намаляване на производството на реактивни видове. Следователно, за да бъдат правилни, оценките трябва да бъдат сложни и да се повтарят.
В заключение, оксидативният стрес е важна патогенетична връзка за човека и изследванията в тази област могат да представляват важни елементи за разбирането и управлението на различни заболявания в бъдеще.
Библиография:
1. Allard J. P., Royall D. et al: Ефекти на добавките с бета-каротин върху липидната пероксидация при хората. Аз имам. J. Clin. Nutr., 1994, 59: 884-890;
2. Anker S. D., Doehner W. et al.: Пикочна киселина и оцеляване при хронична сърдечна недостатъчност: валидиране и приложение при метаболитно, функционално и хемодинамично стадиране. Тираж 2003, 107: 1991-199;
3. Brownlee M.: Патобиологията на диабетните усложнения: обединяващ механизъм. Диабет, 2005, 54: 1615-1625;
4. Каденас Е., Дейвис К. Дж.: Митохондриално генериране на свободни радикали, оксидативен стрес и стареене. Free Radic Biol Med, 2000, 29: 222-230;
5. Green K., Brand M. D.: Профилактика на митохондриалните окислителни увреждания като терапевтична стратегия при диабет. Диабет, 2004, 53 (Suppl.1): S110-S118;
6. Sies H.: Оксидативен стрес: оксиданти и антиоксиданти, Experimental Physiologv (1997), 82: 291-295;
7. Youngl I. S., McEneny J.: Липопротеиново окисляване и атеросклероза, Транзакции на биохимичното общество, 2001, том 29, част 2.
Д-р Корина-Аурелия Зуграву, университетски преподавател,
UMF "Карол Давила", Букурещ