Обетихолова киселина

Farnesoid X рецепторен агонист за лечение на първичен жлъчен холангит

Матиас Деш, Когл близо до Виена

Производното на жлъчната киселина обетихолова киселина (Ocaliva®) е одобрено от Европейската комисия на 12 декември 2016 г. със статут на „Лекар сирак“ за лечение на първичен жлъчен холангит. В допълнение към урсодезоксихолевата киселина, на която много пациенти реагират неадекватно, сега във втората линия на терапия се предлага друго вещество за това хронично заболяване, което при някои пациенти е трудно за лечение.
Лекарствена терапия 2017; 35: 211-5.

Индикационна зона

Обетихоловата киселина (Ocaliva ®) се използва за лечение на първичен жлъчен холангит (PBC) в комбинация с урсодезоксихолева киселина (UDCA) при възрастни, които не реагират адекватно на UDCA или като монотерапия при възрастни, които имат непоносимост към UDCA [4].

фармакология

Фармакодинамика (механизъм на действие)

Фиг. 1. Ентерохепатален цикъл на жлъчните киселини [след 7] Описание: виж текста. ASBT: апикален свързан с натрий транспортер на жлъчката; BSEP: помпа за износ на жлъчна сол; FGF: растежен фактор на фибробластите; FGFR4/KLB: рецептор на фибробластен растежен фактор 4-Klothoβ; FXR: фарнезоиден X рецептор; IBABP: белтък, свързващ илеалната жлъчна киселина; NTCP: Na + -таурохолат, транспортиращ полипептид; OST: транспортер на органично разтворено вещество; SHP: кратък хетеродимерен партньор

Фармакокинетика

Пиковата плазмена концентрация (Cmax) на OCA се достига след около два часа (tmax) след перорално приложение. Абсорбцията на OCA не се влияе значително от храната. OCA и неговите конюгати показват високо свързване с плазмените протеини над 99%, обемът на разпределение на OCA е 618 l. Обемът на разпределение на конюгатите все още е неизвестен. В черния дроб OCA се конюгира главно с таурин и глицин и се секретира в жлъчката. OCA, глициновите и тауриновите производни се абсорбират в тънките черва, което води до ентерохепатален цикъл, който е изразен за жлъчните киселини. Конюгатите се деконюгират в илеума и дебелото черво от чревни бактерии, за да образуват ОСА, който от своя страна се абсорбира или екскретира. Екскрецията с фекалиите е повече от 87%, само 3% се екскретира с урината. След ежедневно поглъщане конюгатите се натрупват, като съотношението метаболит-OCA за глициновия метаболит е 13,8, а за тауриновия метаболит 12,3. Същата фармакологична активност като за OCA е определена in vitro и за двата метаболита. Друг метаболит, 3-глюкуронидът от OCA, не показва фармакологична активност, която си струва да се спомене [4].

Клинични резултати

Данни за ефикасност

Рандомизираното, многоцентрово, двойно-сляпо, плацебо контролирано проучване фаза III POISE (PBC OCA International Study of Efficacy) тества ефикасността и безопасността на обетихоловата киселина при първичен жлъчен холангит [11]. Критериите за включване включват серумна концентрация на АР, която е била най-малко 1,67 пъти горната стойност на нормалния диапазон и концентрацията на билирубин, която е била 2 пъти горната стойност на нормалната граница. Общо 216 участници бяха включени, 200 от тях не отговориха или реагираха недостатъчно на предишна терапия с UDCA, а 16 показаха непоносимост към UDCA. Средната възраст на участниците е 56, 91% са жени. Пациентите бяха рандомизирани в три групи и получавани в продължение на 12 месеца:

Рамо А: OCA 5 mg веднъж дневно, увеличаване в зависимост от поносимостта до 10 mg веднъж дневно след шест месеца (n = 70)
Рамо Б: OCA 10 mg веднъж дневно (n = 73)
Рамо С: плацебо (n = 73)

93% от участниците продължиха да приемат UDCA, който ги придружава.

Първичната съставна крайна точка включва намаляване на серумните нива на AP под 1,67 пъти над горната граница с намаление от поне 15% от изходното ниво и нивата на билирубина в нормалните граници след 12 месеца. Вторичните крайни точки включват плазмени нива на AP, GGT, аланин амино трансфераза, общ и конюгиран билирубин, протромбиново време и международно нормализирано съотношение (INR).

Според анализа за намерение за лечение, 47% (рамо А), 46% (рамо В) и 10% (рамо С) са достигнали основната крайна точка след една година (р 0,001 спрямо плацебо). AP серумните нива са намалели с –113 U, –130 U и –14 U (среден най-малък квадрат на грешка; р 0,001 във всеки случай спрямо плацебо). Общият билирубин се променя с –0,3 µ mol/L, –0,9 µ mol/L и +2,0 µ mol/L (p 0,001 във всеки случай спрямо плацебо). Степента на чернодробна фиброза (при използване на неинвазивен метод) не се различава в трите рамена след 12 месеца. След фазата на заслепяване участниците имаха възможността да вземат участие в петгодишното, отворено удължено проучване, като пациентите в плацебо рамото също бяха лекувани с обетихолова киселина. При пациенти, лекувани с верум по време на ослепената фаза, резултатите от вторичната крайна точка се запазват дори след две години. Пациентите, които първоначално са били лекувани с плацебо, са постигнали подобни резултати с последваща терапия с обетихолова киселина, както в рамена A и B на ослепената фаза [11].

Данни за толерантност

нежелани ефекти

Обетихоловата киселина обикновено се понася добре. По време на периода на изследване най-честите симптоми са сърбеж, симптом, който също е свързан със заболяването. В рамо А 56% от пациентите съобщават за сърбеж, 68% в рамо В и 38% при плацебо. Други неблагоприятни ефекти са умора (16% срещу 23% срещу 14%), главоболие (17% срещу 8% срещу 18%) и назофарингит (24% срещу 18% срещу 18%). Сериозните неблагоприятни ефекти са по-чести при verum (16% срещу 11% срещу 4%). Честотата на отпадане е 1% в рамото за титриране и 11% в рамото с 10 mg. Сърбежът, възникнал в началото на терапията, беше намален в хода на лечението [4, 11].

Толерантност по време на бременност и кърмене

Проучванията при животни не показват доказателства за репродуктивни токсични ефекти на обетихоловата киселина. Тъй като обаче няма данни за употребата при бременни жени, обетихоловата киселина не трябва да се използва по време на бременност. Не е известно дали веществото се екскретира в кърмата. По отношение на фармакологията на жлъчните киселини обаче не може да се предположи, че бебето ще бъде засегнато. Следователно трябва да се преценят ползата и риска, дали ще се избягва кърменето или терапията с обетихолова киселина трябва да се прекъсне или терапията да се откаже [4].

Данни за взаимодействието

Едновременното прилагане на обетихолова киселина и варфарин доведе до намаляване на INR. Следователно, INR трябва да се проверява внимателно, когато се използва едновременно. Аналогичен подход се препоръчва за антагонистите на витамин К фенпрокумон и аценокумарол, които се използват главно в Европа и за които понастоящем няма данни за взаимодействие. Обетихоловата киселина може да увеличи плазмените нива на веществата, които се метаболизират чрез изоензима на цитохром Р450-1А2. Препоръчва се мониторинг на терапия за вещества с тесен терапевтичен диапазон (теофилин, тизанидин).

Ефективността на обетихоловата киселина се намалява чрез свързващи смоли с жлъчна киселина като холестирамин или колесевелам. Когато се използва едновременно, обетихоловата киселина трябва да се приема поне четири до шест часа преди или след приложението на смолата, свързваща жлъчните киселини [4].

Специални групи пациенти

Тъй като по-малко от 3% обетихолова киселина се екскретира през бъбреците и популационните фармакокинетични анализи не показват ефект върху фармакокинетиката на обетихоловата киселина, не е необходимо коригиране на дозата в случай на бъбречно увреждане.

Обетихоловата киселина се метаболизира в черния дроб и червата. Пациенти с чернодробно увреждане показват повишена експозиция на OCA в сравнение с пациенти с нормална чернодробна функция. Необходима е корекция на дозата при чернодробна дисфункция съгласно класификациите B и C на Child-Pugh [4].

Противопоказания

Препаратът не трябва да се използва в случай на свръхчувствителност към активното вещество или други компоненти на таблетката или при тотална жлъчна обструкция [4].

Индикация, дозировка, употреба и работа

Обетихоловата киселина е одобрена за лечение на първичен жлъчен холангит заедно с UDCA при възрастни, които не реагират адекватно на UDCA или като монотерапия при възрастни, които не могат да понасят UDCA.

Началната доза е 5 mg веднъж дневно със или без хранене. Ако се понася добре, дозата трябва да се увеличи до 10 mg веднъж дневно след шест месеца, за да се осигури оптимален отговор на терапията. Ако по време на терапията се появи непоносим сърбеж, са възможни различни интервенции. От една страна, този нежелан лекарствен ефект може да се лекува с антихистамини и смоли, свързващи жлъчните киселини (спазвайте интервала от време при прием на обетихолова киселина), от друга страна дозата може да бъде намалена до 5 mg обетихолова киселина през ден, ако 5 mg дневно не се понася или до 10 mg през ден ако не се понася 10 mg дневно. Възможни са и терапевтична пауза от две седмици и нов опит за терапия с по-ниска доза с доза, увеличена до 10 mg дневно, в зависимост от поносимостта. Ако тези мерки не дадат резултат, трябва да се обмисли прекратяване на лечението с обетихолова киселина.

Не са необходими корекции на дозата при пациенти на възраст над 65 години и пациенти с нарушена бъбречна функция или чернодробно увреждане с Child-Pugh A. При хора с чернодробно или чернодробно увреждане на Child-Pugh обетихоловата киселина трябва да се дава в доза от 5 mg веднъж седмично. Ако след три месеца не може да се постигне адекватен отговор на лечението (адекватно намаляване на АР и билирубин), дозата може да се увеличи до 5 mg два пъти седмично (интервал от поне три дни между дозите) в зависимост от поносимостта или до 10 mg два пъти, ако се понася на седмица (поне три дни между дозите) [4].

Оценка и бъдеща перспектива

От икономическа гледна точка Ocaliva ® има допълнителни годишни разходи за терапия от около 51 500 евро. Оценката на съвместния федерален комитет по отношение на допълнителна полза вече не е необходима, тъй като одобрението като лекарствен продукт за лечение на рядко състояние означава, че допълнителното медицинско предимство се счита за доказано от одобрението.

Понастоящем ефектът на обетихоловата киселина се тества за други заболявания като неалкохолен стеатохепатит (NASH), първичен склерозиращ холангит (PSC), билиарна атрезия (BA) и свързана с жлъчните киселини диария (BAD).

Д-р обратно нат. Матиас Деш учи фармация в университета в Регенсбург. След като получи лиценза си за медицинска практика, той докторат в Техническия университет в Мюнхен и Университета в Регенсбург в областта на фармакологията върху cGMP-зависими протеинкинази в гладката мускулатура. Редовно пише статии за „лекарствена терапия“. [Снимка: частна]

Изявление за конфликт на интереси

Матиас Деш заявява, че няма конфликт на интереси.