Нови възможности за терапия - ко-инфекция с хепатит - актуализация • общопрактикуващ лекар онлайн
Различните форми на вирусен хепатит вече могат да бъдат избегнати чрез ваксинация, ефективно контролирани или дори излекувани. Въпреки това, HBV/HDV коинфекцията остава опасена, тъй като може да предизвика хроничен хепатит В и да доведе до чернодробна цироза. Тази статия представя нови възможности за терапия - включително комбинирани терапии с използване на нови антивирусни лекарства и изпитания пегинтерферон алфа.
Цироза на черния дроб е открита чрез ултразвук, а преходната еластография (FibroScan) показва стойност за еластичността на черния дроб от 16 kPa, което също съответства на циротично ремоделиране на черния дроб.
В хода на текущите лабораторни тестове бяха открити повишени трансаминази (GPT 230 U/l, GOT 205 U/l), HBV-ДНК беше под границата на откриване, при което беше изключен терапевтичен неуспех на проведената до момента терапия с хепатит В.
След това обаче тест за анти-HDV показа положителен резултат, HDV-РНК се открива при 1 750 000 IU/ml. По този начин за първи път може да се постави диагноза за хронична HBV/HDV коинфекция. Бяха обсъдени възможностите и нуждите от антивирусни терапии срещу хепатит D.
Коинфекцията с вируса на хепатит В (HBV) и делта вируса на хепатит (HDV) е най-тежката форма на вирусен хепатит в света с около 10-25 милиона коинфектирани хора (вж. Доклада за случая) [1]. Текущ мета-анализ показа разпространение на HDV до 1% от световното население [2], но липсват надеждни данни за разпространението на HDV в световен мащаб. Предполага се, че това е по-високо при рискови групи като ХИВ-инфектирани хора.
Много ранни проучвания от 80-те и 90-те години показват, че инфекцията с вируса на хепатит D често може да доведе до чернодробна цироза и декомпенсация, както и до хепатоцелуларен карцином (HCC) [3, 4].
Това беше потвърдено от моноцентрични изследвания през последните десет години [5, 6]. Това прави хепатит D най-сериозният от всички хронични вирусни хепатити. Проучвания с пациенти, коинфектирани с HIV-HBV-HDV, установяват, че репликацията на HDV е независим фактор, свързан с повишени усложнения, свързани с чернодробни заболявания и повишена смъртност от всички причини [7].
Описани са осем географски различно разпределени HDV генотипа [8]: HDV генотип 1 се среща по целия свят, генотипове 2 и 4 главно в Далечния Изток, генотип 3 в Северна Южна Америка, генотипове 5 до 8 само в Африка [9].
Съгласно германските насоки [10] диагностиката на вируса на хепатит делта (HDV) се препоръчва при всички HBsAg-позитивни пациенти, както в случай на новодиагностицирана HBV инфекция, така и при липса на тестове за известна HBV инфекция. Откриването на остра, хронична или предшестваща инфекция с HDV се извършва чрез определяне на анти-HDV антитела като скринингов тест. Тъй като откриването на анти-HDV не прави разлика между персистиращ и излекуван хепатит D
може да се разграничи, трябва да се определи HDV-РНК в кръвта с положителен анти-HDV. Хроничният HDV се определя от постоянството на HDV РНК в продължение на поне шест месеца. Освен това всички пациенти трябва да бъдат изследвани за чернодробна активност (GPT, GOT), параметри на детоксикация и синтез на черния дроб (билирубин, INR), както и показатели за възможна портална хипертония (тромбоцити). Тъй като HDV инфекцията може също да предизвика чернодробен автоимунитет, полезни са основни автоантитела (ANA, SLA, LKM) и количествено определяне на общия IgG.
Антивирусна терапия на HBV/HDV коинфекция
Интерферон алфа (IFNα)
За лечение на хроничен хепатит делта в момента се предлага само пегилиран интерферон алфа (PEG-IFNα), с който може да се постигне степен на отговор по отношение на потискането на HDV-РНК от 25 - 40% [11, 12].
Подобрената прогноза обаче е свързана с успешна антивирусна терапия [6, 13], поради което обикновено се препоръчват опити за лечение. По този начин в отделни случаи не само може да се потисне HDV РНК, но и серологично излекуване на хепатит В със загуба на HBsAg. Нито удължената продължителност на терапията с PEG-IFNα
В продължение на 96 седмици добавянето на тенофовир дизопроксил фумарат (TDF) доведе до значително по-добри нива на отговор в голямо немско проучване [14]. В допълнение, антивирусното лечение с PEG-IFNα понякога може да бъде свързано с тежки странични ефекти. Освен това при напреднала чернодробна цироза често има противопоказание за терапевтичната употреба на интерферон.
IFNα се използва за антивирусно лечение на хроничен хепатит делта от 80-те години на миналия век. PEG-IFNα се прилага като подкожна инжекция веднъж седмично и може да бъде свързан с различни странични ефекти, като тежки симптоми на грип или депресия. По-голямата част от пациентите не могат да бъдат лекувани с PEG-IFNα поради противопоказания като изразена тромбоцитопения или автоимунни заболявания [15]. По принцип обаче те трябва да се използват и при пациенти, които нямат противопоказания за терапии, базирани на интерферон. Няколко проучвания показват, че потискането или само намаляването на HDV-РНК е свързано с по-добър клиничен дългосрочен курс [6, 16]. Поносимостта на PEG-IFNα е особено проблематична в случай на напреднало фибротично ремоделиране на черния дроб. Интерферонът е противопоказан при декомпенсирана цироза. Лечението на HDV инфекция често не е възможно при пациенти, които се нуждаят най-много.
Потискането на репликацията на HDV в края на терапията с интерферон не означава, че HDV инфекцията ще лекува за цял живот. Дългосрочните наблюдателни проучвания съобщават за късни рецидиви след 24-та седмица след края на антивирусната терапия [17]. В повечето проучвания продължителността на лечението на терапии за HDV, базирани на интерферон, е една година. Последните проучвания показват, че дори продължителното антивирусно лечение в продължение на 96 седмици не води до по-високи нива на вирусологичен отговор [18, 19]. Настоящите насоки препоръчват 48-седмична терапия с PEG-IFNα за хроничен хепатит делта [20]. По-голяма продължителност на лечението се препоръчва само ако количественото ниво на HBsAg спадне и загубата на HBsAg е реалистичен вариант, което за съжаление рядко се случва.
Инхибитори на HBV полимераза
Инхибиторите на HBV полимераза/нуклеози (t) аналози на ide (NA) инхибират репликацията на HBV, но не показват пряка антивирусна активност върху репликацията на HDV. Няколко комбинации от интерферони с NA са били използвани при хроничен хепатит делта, като комбинации с рибавирин [21], ламивудин [22], адефовир [12] и тенофовир [18]. Както се очаква, нито едно от антивирусните лекарства не показва значителна активност върху репликацията на HDV РНК. Проучванията от Испания обаче показват, че продължителната монотерапия с мощни антивирусни лекарства за лечение на хепатит В може да доведе до намаляване на HDV РНК и дори намаляване на HBsAg при някои пациенти с HIV/HDV инфекция [23, 24].
Това беше потвърдено само за отделни пациенти в швейцарската кохорта на ХИВ [25].
В клиничната практика пациентите с хепатит делта, които вече имат цироза на черния дроб, често се лекуват с nucleos (t) ide аналози, за да потиснат остатъчната репликация на HBV. Инхибиторите на HBV полимераза не се препоръчват при нециротични пациенти с HDV при липса на HIV инфекция [20]. Съгласно германските насоки, трябва да се използват аналози на nukleos (t) ide, ако има индикация за лечение на хепатит В, т.е. H. ако HBV ДНК е над 2000 IU/ml и/или ако има данни за значимо фибротично ремоделиране на черния дроб. Тъй като нивата на HBV-DNA и HDV-RNA могат да варират във времето [16, 26], HBV-DNA и HDV-RNA трябва да се проверяват редовно.
Нови антивирусни терапии за HBV/HDV коинфекция
Myrcludex B (булевиртид)
Комбинираната терапия на Myrcludex B с PEG-IFNα-2a е използвана в друго многоцентрово проучване фаза II (MYR203) за Myrcludex B.
тестван в комбинация с PEG-IFNα-2a при хроничен хепатит делта [30]. 60 пациенти са получавали или 180 µg PEG-IFNα или 2 mg Myrcludex плюс PEG-IFNα, 5 mg Myrcludex плюс PEG-IFNα или 2 mg Myrcludex в продължение на 48 седмици. Средното намаление на HDV-RNA-log е по-голямо в групата на комбинирани терапии в сравнение с групата пациенти с PEG-IFNα или монотерапия с 2 mg Myrcludex. 53,3% от пациентите, които са получавали 2 mg Myrcludex, комбинирани с PEG-IFNα и 26,7% от пациентите, които са получавали 5 mg Myrcludex в комбинация с PEG-IFNα, са били HDV-РНК отрицателни 24 седмици след края на терапията. По-голямата част е имала възстановяване на HDV РНК при тези две проучвания и след края на антивирусната терапия. Възможно е в бъдеще да е необходимо удължено времетраене на терапията за постоянно отрицание на HDV-РНК, което в момента се изследва във фаза III проучвания. Също така беше показано, че само комбинираната терапия с PEG-IFNα води до намаляване на HBsAg. Монотерапията с Myrcludex B и тук не показва ефект върху HBsAg. Одобрението на Myrcludex B се очаква за Германия през есента на 2020 г.
Инхибитор на пренилиране лонафарниб
Lonafarnib е перорално активен инхибитор на фарнезил трансфераза. В проучването за първи път при хора, той е бил прилаган в две дози (100 mg два пъти дневно или 200 mg два пъти дневно) спрямо плацебо в продължение на 28 дни при 14 пациенти с хроничен хепатит делта [31]. И двете дозови групи показват значително по-голямо намаление на HDV РНК в сравнение с плацебо групата. Lonafarnib също няма ефект върху HBsAg по време на монотерапията. При някои пациенти обаче HBV DNA се увеличава по време на антивирусна терапия. Това предполага, че последното може да се увеличи, когато репликацията на HDV РНК е потисната. Най-честите нежелани реакции при лонафарниб са от стомашно-чревен характер, като диария, гадене, повръщане и загуба на тегло.
В следващите проучвания фаза II лонафарниб се използва като монотерапия, в комбинация с ритонавир като ускорител и в комбинация с PEG-IFNα. Резултатите показаха: Комбинираната терапия на ниски дози лонафарниб с ритонавир или PEG-IFNα превъзхожда монотерапията с високи дози лонафарниб по отношение на вирусна ефективност и толерантност [32]. LOWR HDV-2 [33], чиято цел е да се намери оптималният режим на терапия по отношение на ефективността и толерантността, демонстрира превъзходството на тройния режим на 50 mg лонафарниб с ритонавир като бустер и PEG-IFNα. В проучването за повишаване на дозата LOWR HDV-4 [34], лекарствени дози от 50, 75 и 100 mg
Lonafarnib, прилаган като комбинация с ритонавир 100 mg. След 24 седмици антивирусна терапия шест от 21 пациенти (29%) са имали HDV-РНК → литература
Конфликт на интереси: Авторът не е декларирал никакви.
Публикувано в: Общопрактикуващият лекар, 2020; 42 (16) страници 42-47