Нови подходи за терапия с хроничен хепатит С PZ - Pharmazeutische Zeitung
От Manfred Schubert-Zsilavecz и Stefan Zeuzem/Терапията за пациенти с хронична инфекция с хепатит С се е променила значително. С новите лекарства, които атакуват директно вирусни молекули, шансовете за трайно елиминиране на вируса се увеличават. В бъдеще това може дори да се постигне без приложение на интерферон.
Вирусната инфекция с хепатит С (HCV инфекция) е инфекциозно заболяване на черния дроб и най-честата причина за чернодробни трансплантации. Разпространява се по целия свят и се предава парентерално. Острата HCV инфекция е предимно без симптоми и в повечето случаи остава клинично нормална.
Проучванията показват, че 50 до 85 процента от заразените не елиминират вируса през първите шест месеца - и по този начин по дефиниция преминават в хроничен стадий на инфекцията. Хроничната HCV инфекция е инфекция с HCV (HCV-РНК положителна), която продължава повече от шест месеца. Това може да доведе до клинично, химично и/или хистологично откриваемо увреждане на черния дроб с различна степен и до екстрахепатална проява.
Около 170 милиона души по света имат хроничен хепатит С. Само около 10 милиона от тях живеят в САЩ и Европа и по този начин имат достъп до утвърдени и бъдещи възможности за терапия.
Целта на терапията е устойчив вирусологичен отговор (SVR: устойчив вирусологичен отговор), който се определя като липса на доказателства за HCV-специфична РНК най-малко дванадесет седмици след края на терапията, използвайки чувствителен молекулярен метод за откриване. SVR се свързва с намаляване на заболеваемостта и смъртността и се счита за лек за HCV инфекция.
Терапия на остра HCV инфекция
Поради високата вариабилност на вирусите на хепатит С (няколко генотипа) - за разлика от предотвратяването на HBV инфекция - няма ваксина. Генотип 1 е особено важен за Европа (Фигура 1).
Стандартната терапия за остра HCV инфекция се състои от монотерапия с пегилиран интерферон-алфа (PegINFα). Лечението се провежда в продължение на 24 седмици и е свързано с много високи проценти на заздравяване (над 85 процента) с подходящо спазване. Няма проучвания за тройна терапия с протеазни инхибитори (PI) и рибавирин (RBV) при остър хепатит С.
Това е различно при пациенти с ХИВ коинфекция. Настоящата стандартна терапия за остър хепатит С тук се състои от приложение на PegINFα, обикновено в комбинация с коригирано тегло RBV.
Без "средно възнаграждение": Намаляването на фиксираната ставка на пакета, крайъгълен камък на възнагражденията на фармацевта, не може да става и за ABDA.
Тройна терапия за хронична HCV инфекция
През 2011 г. стандартната терапия за пациенти с хронична HCV инфекция се промени основно. Причината е одобрението на двата протеазни инхибитора боцепревир (Victrelis ®) и телапревир (Incivo ®) за лечение на хронична HCV инфекция в комбинация с PegINFα и RBV (Фигура 2).
При тройна терапия процентите на траен вирусологичен отговор (SVR) се увеличават значително: от 38 на 44 процента до 63 до 75 процента за първоначално лечение и от 17 до 21 процента на 59 до 66 процента за преди това лекувани пациенти в сравнение с двойна комбинирана терапия само с PegINFα и RBV. Друго основно предимство на тройната терапия е способността да се съкрати терапията до 24 до 28 седмици; това е възможно при по-голямата част от пациентите с начална терапия, както и при пациенти с рецидив след предходна терапия.
Въпреки това, схемите на лечение с боцепревир и телапревир се различават значително; това се отнася до използването на фаза за започване на PegINFα/RBV ("въвеждане"), продължителността на приложение на протеазния инхибитор, общата продължителност на терапията, изследванията на HCV-RNA за съкращаване на терапията и правилата за спиране (оттегляне на протеазния инхибитор или всички три лекарства). Освен това трябва да се вземе предвид развитието на вирусна резистентност, управлението на нови странични ефекти и възможните тежки, клинично значими лекарствени взаимодействия при използване на двете активни съставки.
И за двата PI трябва или да се приложи пълната доза, или терапията да се прекрати. Намаляването на дозата по принцип не може да става и поради риск от развитие на резистентност при неуспех на терапията.
Странични ефекти от интерферони
Много пациенти се страхуват от нежеланите ефекти от приложението на INFα. Те включват висока температура, треска, студени тръпки, болки в крайниците и мускулите, главоболие, умора и умора. Тези странични ефекти се различават по тежест, но като цяло са относително чести. Освен това може да доведе до загуба на апетит, сухота на кожата, сърбеж, косопад и психологически проблеми. Как си обяснявате тези ефекти?
Интерфероните са сред цитокините, които прехвърлят информация между клетките. INFα е важно пратено вещество в информационната мрежа на имунната система. Левкоцитите имат задачата да откриват, прихващат и унищожават нарушители, например вируси, и собствените клетки на тялото с неизправност. Те реагират на INFα, което улеснява откриването на анормални клетки и ксенобиотици (чужди молекули). Това се отнася по-специално за фагоцитите, които като "фагоцити" са отговорни за изхвърлянето на променените клетки и чужди структури. В случай на грипоподобна инфекция, повече INFα се образува по естествен път и се освобождава. В това отношение е разбираемо, че прилагането на рекомбинантен INFα води до „изкуствен грип“ със съответните симптоми.
При тройната терапия има нови или увеличени нежелани ефекти в сравнение с комбинацията PegINFα/RBV, чието управление е определящо за успеха на терапията. Boceprevir и Telaprevier се различават по отношение на техния спектър от странични ефекти. Водещият страничен ефект на телапревир е екзематозен обрив („обрив“, при 35 до 37 процента от пациентите), последван от анемия (хемоглобин под 10 g/dl, при 37 до 39 процента) и стомашно-чревна непоносимост с гадене и диария. При боцепревир водещите странични ефекти са анемия (хемоглобин под 10 g/dL, при 43 до 49 процента) и вкусови нарушения (37 до 45 процента от пациентите).
Обърнете внимание на инструкциите за прием
Телапревир трябва да се приема два пъти дневно и боцепревир три пъти дневно в тесен времеви коридор на всеки седем до девет часа. Пациентът трябва да приема лекарствата с малко хранене, тъй като абсорбцията на гладно намалява с до 73 процента. За телапревир е необходимо допълнително съдържание на мазнини от поне 21 g, за да се осигури оптимално усвояване. За да се осигури високо съответствие с приложението два пъти дневно на RBV и седмичното инжектиране на PegIFN, пациентите трябва да получават фиксирани схеми на дозиране и препоръки за евентуално (с високо съдържание на мазнини) хранене.
Boceprevir се предлага под формата на твърда капсула от 200 mg. Трябва да се съхранява при температура на хладилника или не повече от три месеца при стайна температура (под 30 ° C). С доза от три пъти 800 mg на ден, пациентът трябва да поглъща четири капсули три пъти на ден. В магазините се предлагат опаковки от 336 капсули, съответстващи на продължителност на терапията от точно 28 дни.
Една филмирана таблетка телапревир съдържа 375 mg, така че за доза два пъти дневно от 1125 mg трябва да се вземат общо три таблетки. Telaprevir също се предлага само в една опаковка за продължителност на лечението от 28 дни (168 филмирани таблетки). Специални температурни разпоредби за съхранение не трябва да се спазват. Необходимо е своевременно повторно предписване на двете активни съставки, заедно с точно спазване на датите на посещение, за да се гарантира непрекъснато по-нататъшно лечение.
Вирусни цели за DAA
С оглед на несъществените странични ефекти на PegINFα, RBV и протеазните инхибитори от първо поколение, се извършва интензивно търсене на ефективни и по-добре поносими лекарства за комбинирана орална терапия без интерферон. Основата за лечение без хронична HCV инфекция без IFN са комбинации от така наречените DAA (директно действащи антивирусни агенти) с висока антивирусна ефективност и бариери за устойчивост (степен и скорост на резистентност към определено лекарство), които атакуват директно вирусни цели.
В момента има три вирусни целеви структури в центъра на фармацевтичния интерес (Фигура 3).
Всички протеазни инхибитори, одобрени понастоящем и в по-късната фаза на клиничното развитие са насочени срещу вирусната NS3 протеаза. Този ензим разцепва вирусните предшественици протеини в (чернодробните) клетки гостоприемници в структурообразуващи (S) и неструктурно образуващи (NS) протеини, необходими за репликацията на вируса. Функциониращата NS3 протеаза е от съществено значение за образуването (сглобяването) на нови HC вируси. Лекарствата от първо поколение имат бариера с ниска резистентност и са по-малко ефективни при инфекции с HCV генотип 1а (GT1a), отколкото при инфекции GT1b.
Със симепревир (Olysio ®; Фигура 2), първият представител от второто поколение получи одобрение в САЩ през последната седмица на ноември 2013 г. Веществата от второ поколение трябва да се приемат само веднъж на ден (срещу два до три пъти на ден), по-добре се понасят и имат по-малко взаимодействия. Очаква се симепревир да бъде одобрен в Европа/Германия през второто тримесечие на 2014 г., след като вече е получен положителен вот.
Подобно на боцепревир и телапревир, симепревир е одобрен за тройна терапия с INFα и RBV за HCV генотип 1 (GT1). Повечето от пациентите са лекувани в продължение на 24 (до 48) седмици, дванадесет седмици от тях в тройна терапия. Става очевидно, че терапията със симепревир ще следва фиксиран режим на лечение с ясни правила за спиране. Одобрението в САЩ предвижда обща продължителност на лечението от 24 седмици (дванадесет седмици, от които като тройна терапия), при условие че пациентите нямат откриваем вирусен товар до седмица 4. Симепревир се понася по-добре от боцепревир и телапревир и не причинява анемия.
Faldaprevir също може да се очаква да получи одобрение през 2014 г. (Фигура 2). Подобно на симепревир, фалдапревир е второ поколение протеазен инхибитор и също се прилага веднъж дневно в комбинация с RBV и PegIFN на пациенти с HCV генотип 1. Степента на излекуване също е била 86 до 89 процента след 24 седмично лечение. Забележими странични ефекти са стомашно-чревни оплаквания, фототоксичност и хипербилирубинемия. Както показват данните от наскоро публикувано проучване фаза II, фалдапревир е подходящ и за терапия без интерферон, когато се използва изключително в орална терапия с полимеразни инхибитори делебубувир и рибавирин.
Допълнителни протеазни инхибитори в по-късна фаза на клиничното развитие са изброени в таблицата.
Таблица: Избрани директно действащи антивирусни средства (DAA), които вече са одобрени или са в късната фаза на клиничното развитие
| Протеазни инхибитори | Телапревир, боцепревир, симепревир | Асунапревир, данопревир, фалдапревир, совапревир |
| Полимеразни инхибитори | Софосбувир | Делеобувир, мерицитабин, сетробувир, тегобувир, |
| NS5A инхибитори | Даклатасвир, ледипасвир |
Полимеразни инхибитори
Втората важна вирусна цел за разработването на нови антивирусни средства срещу HCV инфекция е вирусната NS5B полимераза, която играе решаваща роля във вирусната репликация (Фигура 3). Полимеразните инхибитори се разделят на нуклеозни (t) идични (NI) и ненуклеозни (t) идични инхибитори (NNI). NI се фосфорилират вътреклетъчно от клетъчните кинази и се свързват като трифосфати в активния център на NS5B полимеразата, където причиняват верижно прекратяване на нарастващата вирусна РНК. NNI са алостерични инхибитори на NS5B полимераза, с четири различни места на свързване, известни в момента.
Нуклеотидният пролекарство софосбувир е първият клинично значим представител от групата на инхибиторите на NS5B полимераза, който също беше одобрен в Германия преди няколко седмици и излезе на пазара в средата на февруари (Фигура 4).
Препоръчителната доза е 400 mg (една таблетка) на ден; приема се по време на хранене. Не се препоръчва монотерапия. В зависимост от генотипа на HCV, инхибиторът на полимеразата се комбинира с RBV със или без интерферон (вж. Информация за специалисти). Дозата на рибавирин, когато се използва в комбинация със софосбувир, зависи от теглото на пациента (по-малко от 75 kg: 1000 mg; повече от 75 kg: 1200 mg) и трябва да бъде разделена на две разделени дози, всяка в комбинация с хранене. Намаляване на дозата на софосбувир не се препоръчва.
Пациентите с генотипове 1, 4, 5 и 6 получават софосбувир, комбиниран с PegIFN и RBV в продължение на дванадесет седмици. В проучване за регистрация фаза III NEUTRINO, нивата на HCV-РНК са паднали под границата на откриване при 91% от 327 нелекувани преди това пациенти само след две седмици. Първичната крайна точка - устойчив вирусологичен отговор, определен като неоткриваема HCV-РНК дванадесет седмици след края на терапията (SVR12) - е постигната с 90 процента. Процентите са сравними за всички генотипове. Дори пациенти с чернодробна цироза в началото на проучването са постигнали 80% от първичната крайна точка. По време на терапията не са наблюдавани вирусологични пробиви. Въпреки това, 28 от 326 пациенти с неоткриваема HCV-РНК са претърпели рецидив в края на терапията (9%). Не се наблюдава обаче съпротива. Почти 3% от пациентите са прекратили терапията поради нежелани събития, което показва цялостна отлична поносимост.
За пациенти с генотипове 1, 4, 5 и 6 и с непоносимост или противопоказание към PegIFN, софосбувир се одобрява и само с RBV. След това продължителността на терапията се удвоява до 24 седмици. В проучванията степента на SVR12 при тази двойна терапия за HCV-1 е била 65 до 76 процента.
И двата режима на терапия са одобрени за хронична инфекция с HCV генотип 3. За пациенти, заразени с вируси на генотип 2, софосбувир плюс RBV (без IFN) е одобрен за период на лечение от дванадесет седмици. Допълнителните инхибитори на полимеразата в късен стадий на клинично развитие са изброени в таблицата.
NS5A инхибитори
Третата подходяща целева структура за орална комбинирана терапия с антивирусни средства е HCV протеинът NS5A, който участва в репликацията на HCV и в модулацията на клетъчните функции; точната му функция все още е неясна. Неговата структура може да бъде изяснена. Някои кандидати за лекарства са в късен етап на клинично развитие. Най-напредналите представители на този нов клас лекарства са даклатасвир (Фигура 4) и ледипасвир.
Двойната терапия, състояща се от софосбувир и даклатасвир със или без RBV в продължение на дванадесет до 24 седмици, постига много високи нива на SVR във фаза II проучвания при преди това лекувани пациенти с GT1 до 3 инфекция без цироза. Комбинацията от софосбувир плюс ледипасвир в продължение на дванадесет седмици също е много обещаваща. Фиксирана комбинация от двете нови активни съставки се изследва във фаза III проучване със или без RBV в продължение на дванадесет или 24 седмици при пациенти с GT1.
Инструментите на човешките клетки гостоприемници, които вирусите използват за репликацията си, включват така наречените микро-РНК, които в момента се появяват като отправна точка за иновативни терапии (Фигура 3, вляво). Показано е, че антисенс олигонуклеотидът (ASO) миравирсен е ефективен при проучване във фаза II. Състои се от последователност от 15 изграждащи гена блокове, които допълват микроРНК-122. Miravirsen се свързва с микроРНК-122 и неутрализира ефекта му в хепатоцитите. В резултат, наред с други неща, репликацията на вирусите на хепатит С е силно нарушена, тъй като микро-РНК122 има стабилизиращ ефект върху вирусната РНК. Miravirsen се прилага подкожно на всеки една до две седмици.
Обобщение
В момента комбинираните терапии без IFN се тестват клинично за пациенти с HCV инфекция, които имат противопоказания за интерферон или които не могат да го понасят или го понасят много зле. За двойна или тройна терапия, със или без рибавирин, понастоящем се предлагат директни антивирусни лекарства (DAA) от три класа лекарства: протеазни инхибитори (одобрени: боцепревир, телапревир, симепревир в САЩ), NS5B полимеразни инхибитори (одобрени: Sofosbuvir) и инхибитори на NS5A (все още не е одобрено лекарство). Дали броят на HCV терапиите ще се увеличи значително с одобрението на новите DAA през 2014 и 2015 г. е под въпрос с оглед на високите цени на новите лекарства. Очаква се скоро телапревир и боцепревир да загубят значението си в САЩ и Германия.
Независимо от това, новите терапевтични режими трябва да се разглеждат като скокови иновации, особено след като те позволяват надеждната перспектива за ефективна терапия без интерферон за HCV с малко странични ефекти. Освен това се очаква, че напълно нови терапии като антисенс олигонуклеотид миравирсен ще се развият до зрялост на пазара. /
Литература от авторите
авторите
Манфред Шуберт-Зилавец учи фармация в Грац и докторат през 1989 г. През 1993 г. завършва хабилитацията си по фармацевтична химия в Грац, а през 1997 г. му се предлага професура в Университета на Гьоте във Франкфурт на Майн, на който е заместник-председател от 2009 г. Шуберт-Зилавец е също научен директор на ZL и от април 2010 г. външен член на главния редактор на PZ. От 2008 до 2011 г. е президент на Германското фармацевтично дружество. Неговите изследователски области включват лекарствената химия на ядрените рецептори (PPAR, FXR) и биоаналитиката на активните вещества
Стефан Зевзем е специалист по вътрешни болести и завършва хабилитацията си по вътрешни болести в Университета Йохан Волфганг Гьоте във Франкфурт през 1992 г. Придобива специалност по гастроентерология и ендокринология. През 2006 г. на професор Zeuzem беше предложен катедрата по вътрешни болести с акцент върху гастроентерологията и хепатологията в университета Гьоте. През 2007 г. е назначен за университетски професор и назначен за директор на Медицинска клиника 1. Цойцъм е заместник-председател на управителния съвет на Германската чернодробна фондация.
- За преглед на заглавието.