Наследствен нефрит (синдром на Алпорт) при деца Причини, симптоми, диагностика, лечение
Медицинският експерт за статията
Наследствен нефрит (синдром на Алпорт) - генетично обусловена неимунна наследствена гломерулопатия, показваща хематурия (понякога протеинурия), прогресивно намаляване на бъбречната функция при развитие на хронична бъбречна недостатъчност, често свързана със сензоневрална глухота и повърхност.
За първи път болестта е описана от LGGuthrie, която наблюдава семейство с хематурия в продължение на няколко поколения. През 1915 г. членове на същото семейство AFHurst описват развитието на уремия. През 1927 г. Алпорт основно идентифицира няколко роднини на хематурия с глухота и през 50-те години описва увреждане на очите при такова заболяване. През 1972 г. бъбречните тъкани са изследвани морфологично при пациенти с наследствена хематурия, Hinglais et al. Той показа неравномерно разширяване и разслояване на гломерулни базални мембрани. През 1985 г. е идентифицирана генетичната основа на наследствения нефрит - IV. Мутации в колагеновия ген (Fiengold et al., 1985).
Изследването на генетичната природа на заболяването ни позволи да заключим, че разликите във фенотипните прояви на наследствен нефрит (със или без увреждане на слуха) се дължат на степента на експресия на мутантния ген. По този начин понастоящем всички клинични варианти са проява на заболяване и терминът "наследствен нефрит" е същият като термина "синдром на Алпорт".
Епидемиологичните проучвания показват, че честотата на наследствения нефрит е на всеки 100 000 деца.
[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]
Причини за синдрома на Алпорт
Генетичната основа на заболяването е мутация в α-5 гена от колагенна верига от тип IV. Тези видове универсални базални мембрани на бъбреците, кохлеарно устройство, капсула на лещата, ретина и роговица са представени в проучвания, използващи моноклонални антитела срещу колагеновата фракция. Напоследък се съобщава за възможността за използване на ДНК сонди за пренатална диагностика на наследствен нефрит.
Акцентира се върху тестването на всички членове на семейството с помощта на ДНК сонди за идентифициране на носители на мутантния ген, което е от голямо значение в медицинското генетично консултиране на семействата. До 20% от семействата обаче нямат роднина с бъбречно заболяване, което предполага висока честота на спонтанни мутации в анормалния ген. По-голямата част от пациентите с наследствен нефрит в семейства се борят с бъбречни заболявания, загуба на слуха и пациенти с увредено зрение. Които са обитавани от един или повече предци, защото бракът на роднини увеличава вероятността от получаване на едни и същи гени и от двамата родители. Автозомно доминиращо и автозомно рецесивно и доминиращо, свързано с хромозома X на пътя на предаване.
Децата са по-склонни да разграничават три варианта на наследствен нефрит: синдром на Алпорт, наследствен нефрит без загуба на слуха и фамилна доброкачествена хематурия.
Синдром на Алпорт - наследствен нефрит със загуба на слуха. Основата е съвместен дефект в колагеновата структура на базалната мембрана на гломерулите на бъбреците, структурата на ухото и окото. Класическият ген на синдрома на Alport се намира на 21-22 q на дългото рамо на X хромозомата. В повечето случаи тя е наследена от доминиращия тип, свързан с Х хромозомата. В това отношение синдромът на Alport е по-тежък при мъжете, тъй като при жените мутантната генна функция се компенсира от здрав алел на втората, непокътната хромозома.
Генетичната основа на наследствения нефрит е генът на алфа веригата от тип IV колаген. Известни като шест вериги от тип IV колаген G: Вериги гени A5 и A6 (Sol4A5 и Sol4A5) са разположени на дългото рамо на X хромозомата в зона 21-22q; гени за α3 и α4 вериги (Co4A3 и Co4A4) - върху хромозома 2; гени за α1 и α2 вериги (Co4A1 и Co4A2) - на хромозома 13.
В повечето случаи (80–85%) наследяването на X-асоциирано заболяване е свързано с увреждане на гена Co4A5 поради делеция, точкови мутации или нарушения на сплайсинга. В момента има повече от 200 мутации в гена Kol4A5, които са отговорни за нарушаването на синтеза на α5-верижен колаген IV. При този тип наследяване заболяването се среща при деца от двата пола, но е по-тежко при момчетата.
Локуси на генна мутация и Sol4A3 Sol4A4 е отговорен за синтеза на А3 и A4 - IV тип колагенови вериги, автозомно наследени. Според изследванията наследственият нефрит, автозомно рецесивен пациент, е имал автозомно доминиращ тип наследство, наблюдаван при 16% - при 6% от пациентите. Има около 10 мутации в гените Co4A3 и Co4A4.
Мутациите водят до нарушаване на процесите на сглобяване на колаген от тип IV, което води до нарушаване на структурата. Колагенът тип IV е основен компонент на гломерулната базална мембрана, кохлеарно устройство и очна леща, с анамнеза за наследствен нефрит в клиниката.
Колагенът тип IV, част от гломерулната базална мембрана, се състои по същество от две вериги a1 (IV) и една верига a2 (IV) и също така съдържа вериги a3, a4, a5. Най-често, когато свързаното с Х-хромозома наследяване на мутация Sol4A5 е придружено от липса на вериги a3, A4, A6 A5 от тип колаген IV в структурата и броят на веригите O1 и a2 в гломерулната базална мембрана се увеличава. Механизмът на явлението е неясен, може да се предположи, че причината е посттранскрипционна промяна в иРНК.
Липсата на вериги a3, a4 и a5 в структурата на колагеновата мембрана от тип IV в гломерулите води до изтъняване и чупливост в ранните стадии на синдрома на Alport, проявяващо се с клинично значима хематурия (понякога хематурия или протеинурия само протеинурия), загуба на слуха, и lenticonus. По-нататъшното прогресиране на заболяването води до удебеляване и нарушаване на пропускливостта на базалната мембрана в късните стадии на заболяването, увеличаване на тези видове колаген V и VI, проявяващо се с увеличаване на протеинурията и намалена бъбречна функция.