MT 20025 8
В резултат на бързото развитие на биологичната наука през 90-те години се раждат важни нови концепции във фармацевтичните изследвания (Таблица I), които могат да се четат все по-често в научната литература и дори в ежедневната литература. От гледна точка на настоящата публикация най-важна е фармакогеномиката, също включена в заглавието, името на науката, използвана в растение.
Отдавна е известно, че податливостта към определени заболявания се предава по наследство, така че това е генетично обусловена черта. По същия начин чувствителността към отделни лекарства показва силни генетични детерминанти, както по отношение на ефикасността, така и по отношение на страничните ефекти. С развитието на нашите молекулярно-генетични знания успяхме да идентифицираме както така наречените гени на болестта, които причиняват или предразполагат към развитието на определени заболявания, така и генетичните полиморфизми, които влияят върху ефектите на лекарствата.
Разбира се, публикуването на първото изображение на човешкия геном (F. Collins et al., 2001; JC Venter et al., 2001) и непрекъснатият анализ на данните означава в изследователските стратегии.
Фармакогеномиката се стреми да разбере и обясни разликите между ефектите и страничните ефекти на лекарствата на молекулярно ниво чрез изучаване на генетичните полиморфизми на човека. Според други (Pickar and Rubinow, 2001) изследването на механизма на действие на лекарството и изследването на полиморфни гени на фона на различни индивидуални ефекти трябва да се разбира без да се взема предвид генетичният полиморфизъм.
Малко по-тясна интерпретация ограничава фармакогеномиката до лекарствено-индуцирана генна експресия, така че тя се ограничава до подгрупа от функционална геномика. Фармакогенетиката е утвърдена наука. Фармакогеномиката може да се разглежда като напречен разрез, който се занимава с полиморфизма на метаболизиращите ензими на лекарствата и неговите последици.
Ефектът може да варира при всеки пациент
Още през 50-те години при лечението на изониазид се съобщава за връзката между невропатията при някои пациенти и наследствените дефекти в ацетиловия капацитет (Prince-Evans et al., 1960). От известно време са известни и клинично значими полиморфизми в цитохром Р450 ензимите. Клонирането на CYP2D6 е първата стъпка в изучаването на индивидуалната променливост на лекарствения ефект, последвано от клонирането на няколко членове на семейството, много преди човешкият геном да е известен.
Лекарственият метаболизъм може да бъде разделен на две фази. В първата фаза протичат окислителни или хидролитични процеси, във втората фаза протичат конюгиращи етапи. Полиморфизмът на няколко от ензимите и в двете фази влияе върху ефикасността на някои лекарства или върху появата на токсични странични ефекти (Таблица II).
Молекулните мишени на лекарствените лекарства са макромолекули, обикновено протеини, като части от човешкия 1 протеом, във връзка с които те действат директно върху лекарствената молекула.
Полиморфизмът на тези молекулни мишени може също да бъде определящ за ефикасността на лекарството. Например, бета-адренергичният рецепторен полиморфизъм засяга терапията с бета-агонист на пациенти с астма, а полиморфизмът на ангиотензин конвертиращия ензим (АСЕ) също влияе върху ефикасността на АСЕ инхибиторите и бета-блокерите. Клозапин, вид невролептик, широко използван при лечението на шизофрения, е ефективен при 30-40% от пациентите, които не се повлияват от конвенционалното лечение и е напълно неефективен при други пациенти. Точният механизъм на действие на клозапин е неясен, но (една от) неговите молекулни мишени е 5-HT 2Lambda серотониновият рецептор. Този полиморфизъм и няколко клинични проучвания показват положителна връзка между активността на клозапин (Pickar и Rubinow, 2001). В допълнение към хетерогенността на молекулярната цел, полиморфизмът на гените, участващи в патогенезата на дадено заболяване, може също да повлияе на ефекта на лекарството. Рискът от развитие на болестта на Алцхаймер е значително по-висок при лица, носещи алела Е4 на гена APOE. Многобройни клинични проучвания показват връзка между Е4-отрицателния генотип и ефикасността на такрин или други инхибитори на холинестеразата.
Клинично значими полиморфизми
Фармакогеномика в изследванията и разработването на лекарства
Оригиналните изследвания и разработки на лекарства могат да бъдат разделени на добре различими фази (Фигура 1). Действителната фаза на изследване продължава, докато бъде избрана молекулата, която ще бъде разработена. Клиничното изпитване се предшества от предклинично развитие. Въз основа на данни от проучвания върху животни, клиничните изпитвания първо ще предоставят резултати за поносимостта и фармакокинетиката при хора (фаза I) и след това ще покажат ефикасност при безопасна доза (фаза III) (фаза I).