Миелодиспластичен синдром (MDS) - симптоми, диагностика, терапия жълт списък

Терминът миелодиспластичен синдром (MDS) обхваща хетерогенна група клонални хематопоетични нарушения с неизвестна причина. Около една трета от заболяванията се развиват в левкемия. Пациентите могат да имат клинични прояви на анемия, тромбоцитопения и/или неутропения.

Миелодиспластичен синдром (MDS): Общ преглед

MDS, миелодисплазия, по-рано също: пълзяща левкемия или пред-левкемия

определение

Терминът миелодиспластичен синдром (MDS) обхваща хетерогенна група клонални хематопоетични нарушения с неизвестна причина, които често се срещат при застаряващото население. Всички форми на заболяването се характеризират с една или повече периферни кръвни цитопении. Клетките на костния мозък имат анормална морфология и съзряване (дисмиелопоеза), което води до неефективно производство на червени и бели кръвни клетки и тромбоцити.

Миелодиспластичните синдроми (MDS) са клонални заболявания на хематопоетичните стволови клетки, които се характеризират с дисплазия на клетки от кръв и костен мозък с хематопоетична недостатъчност и повишен риск от развитие на остра миелоидна левкемия. Основната находка обикновено е анемия, често също би- или панцитопения.

Костният мозък често е нормален или хиперклетъчен, хипоцелуларен в около 10% от случаите. Признаците на дисплазия в един или повече редове клетки са диагностично важни. Най-малко 10% от клетките в един ред трябва да имат ясни признаци на дисплазия, за да се постави диагноза MDS.

Пациентите с MDS могат да имат клинични прояви на анемия, тромбоцитопения и/или неутропения. При някои пациенти MDS е лениво заболяване; други пациенти развиват значителни цитопении. Получените усложнения (напр. Кървене и инфекция) са отговорни за почти цялата смъртност, свързана с MDS. Около 30% от MDS заболяванията са агресивни и се превръщат в остра форма на левкемия.

В настоящата класификация на СЗО от 2016 г. група смесени миелодиспластично-миелопролиферативни неоплазми се диференцира от чиста MDS.

Епидемиология

С честота на около 4-5/100 000 жители годишно, MDS са сред най-често срещаните злокачествени хематологични заболявания. От 70-годишна възраст заболеваемостта се увеличава до> 30/100 000 жители. Средната възраст на началото е около 75 години. Само 10% от пациентите са на възраст под 50 години. Жените са малко по-малко засегнати от мъжете.

причини

Етиологията на MDS е известна само в 15% от случаите. Следните отделни фактори, самостоятелно или в комбинация, трябва да насърчават развитието на MDS:

Лъчева и/или химиотерапия (10%); По-специално, лечението с алкилиращи агенти в комбинация с лъчева терапия (напр. За лимфом) е свързано с риска от поява на MDS като вторична неоплазма (вторичен MDS).
Дългосрочно професионално излагане на вещества, съдържащи бензен или други органични разтворители
високи нива на радиоактивно излъчване
Наследствената предразположеност се наблюдава при 30% от педиатричните случаи.

Патогенеза

Постепенното натрупване на геномни увреждания като хромозомни аберации, ДНК точкови мутации и епигенетични промени в хематопоетичните стволови клетки изглежда играе причинна роля в патогенезата на MDS. Предполага се, че това води до селекция от злокачествени стволови клетки, които все по-клонално колонизират костния мозък с техните родови клетки и изместват здравата хематопоеза. В крайна сметка това се проявява в неефективна хематопоеза в костния мозък със съответните цитопении в периферната кръв, въпреки хиперклетъчния костен мозък.

През последното десетилетие, в допълнение към многобройните хромозомни промени, главно точкови мутации в гените на снаждащия апарат (напр. SF3B1, SRSF2, ZRSR2, U2AF1), регулаторите на епигенетични модификации (например DNMT3A, TET2, ASXL1, IDH1/2, EZH2 ) и идентифицирани чрез транскрипционни фактори (напр. RUNX1, TP53, ETV6, NPM1, CEBPalpha, GATA2). Поне една от известните досега рецидивиращи мутации може да бъде открита при около 90% от всички пациенти с MDS.

Първоначалната експериментална работа през последните години показа, че генетичните увреждания само в областта на стромата на костния мозък могат да бъдат достатъчни, за да се получи MDS фенотип.

Допълнителни патогенетични аспекти на MDS са нарушени или повишена тенденция на апоптоза на узряването на прогениторните клетки и имуномодулаторните процеси.

Симптоми

Симптомите на MDS зависят от засегнатите кръвни клетки.

Липсата на червени кръвни клетки (анемия) се проявява в:

Ограничение на качеството на живот и изпълнение
Диспнея, особено по време на физическо натоварване, обща физическа слабост, учестен пулс и главоболие
Симптоми на сърдечна или мозъчно-съдова недостатъчност или коронарна болест на сърцето (може да се изостри)
Зрителни смущения или състояния на объркване
Бледост на лигавиците (хемоглобин [Hb] предимно под 10 g/dl) и нокътното легло
Неспецифични оплаквания като загуба на апетит и стомашно-чревни оплаквания
Умора

При дефицит на левкоцити (левкопения/неутропения) се появяват рецидивиращи инфекции, особено на бронхиалната система.
Нарушенията на коагулацията и кървенето (рядко) се дължат на липса на тромбоцити и се проявяват в:

Петехии
Кървящи венци
Хематоми след лека травма
тежко кървене, например от стомашно-чревния тракт, в областта на долните пикочни пътища, в ретината или в централната нервна система (при 10% от пациентите)

Диагноза

Първоначална диагноза

Установените методи за диагностика на МСБ включват

Изключване на множество диференциални диагнози
Кръвна картина
Диференциална кръвна картина
Изследване на костен мозък

В случай на несигурна диагноза, особено идиопатични цитопении с неопределено значение (ICUS) или идиопатична дисплазия с неизвестно значение (IDUS) с нормален кариотип, анализът на соматични мутации и поточен цитометричен анализ на клетките на костния мозък може да бъде полезен. Придобити мутации, особено в гени, участващи в епигенетична регулация и ремоделиране на хроматин (TET2, DNMT3A, ASXL1, IDH1/2, EZH2), в сплайсинг преди mRNA (SF3B1, SRSF2, U2AF1), в транскрипция (TP53, RUNX1, (II) (III)) и участват в предаването на сигнали (напр. NRAS, CBL) се срещат при повечето MDS заболявания и могат да докажат клонална болест.

СЗО е разработила следната система за класификация (2016) за различните форми на MDS въз основа на клинични характеристики, констатации на периферна кръв и костен мозък и цитогенетични анализи:

Класификацията FAB отличава пет подтипа MDS:

Рефрактерна анемия (RA)
Огнеупорна анемия с пръстенна сидеробласт (RARS)
Рефрактерна анемия с излишни взривове (RAEB)
Рефрактерна анемия с излишни взривове в трансформация (RAEB-T)
Хронична миеломоноцитна левкемия (CMML)

контрол на процеса

В допълнение към редовната кръвна картина се препоръчва допълнително изследване на костния мозък, ако се подозира прогресия или преди планирана лечебна терапия. Понастоящем се използва редовното (годишно) извършване на изследване на костния мозък (обикновено само при аспирация на костен мозък) с предимството на ранното откриване, напр. Б. клонална еволюция, но също и с недостатъка на (ниската) тежест за пациента, обсъждана противоречиво. Находките от костния мозък се проверяват редовно като част от клинични проучвания и в центрове за MDS.

Критериите за отговор при лечението на MDS се основават на препоръки от международна работна група, която определя два вида отговори:

Реакции на лечения, насочени към промяна на хода на заболяването (главно алогенна трансплантация на стволови клетки, интензивна химиотерапия):
o пълна ремисия
o частична ремисия
o стабилно заболяване
o прогресия на заболяването
Подобряване на цитопениите ("хематологично подобрение") в една, две или три линии (еритроидни, тромбоцитни и неутрофилни реакции), но без видим ефект върху прогресията на заболяването

терапия

Най-вече напредналата възраст и честите съпътстващи заболявания на пациентите, от една страна, както и терапевтичната токсичност и често незадоволителните нива на отговор на конвенционалните терапевтични подходи, от друга страна, представляват сложно предизвикателство за управлението на пациентите с MDS. качество на живот и живот. Лечебната процедура за трансплантация на алогенни стволови клетки е само практична възможност за лечение на по-малка част от пациентите при пациенти на възраст над 70 години.

Според терапевтичните препоръки на професионалните асоциации, терапевтичните стратегии за пациенти с MDS трябва да се основават на стратификацията на риска (вж. Раздел „прогноза“). Основата на терапията е поддържаща терапия, особено с приложение на еритропоетин, еритроцитни концентрати и, ако е необходимо, хелатиране на желязо, както и ваксинация срещу пневмококи. За пациенти с напреднал MDS, които са неподходящи за извършване на алогенна трансплантация на стволови клетки, азацитидин е ефективна и поносима терапия, която може да се провежда амбулаторно.

Терапия за пациенти с нисък риск

В зависимост от възрастта и съпътстващите заболявания, за много пациенти с MDS първоначално е достатъчна стратегия „гледай и изчакай“ поради нискостепенната цитопения. При значителна част от пациентите обаче анемията е най-честата индикация за започване на терапия.

Терапия за пациенти с висок риск

По принцип има индикация за терапия, насочена към удължаване на живота. Първо трябва да се има предвид възможността за алогенна трансплантация на стволови клетки при всички пациенти с високорисков MDS. Лечение с азацитидин може да се дава на пациенти, които не отговарят на условията за тази процедура. Ако прогресира и ако няма отговор след четири до шест цикъла, пациентите трябва, ако е възможно, да бъдат включени в текущи клинични проучвания (вж. Раздел "Бележки").

Интензивна химиотерапия: индивидуално решение, отчитащо съотношението риск-полза
Епигенетична терапия: Азацитидин и Децитабин са двата хипометилиращи агента, използвани в момента при лечението на MDS. Азацитидин и децитабин могат да намалят хиперметилирането и да предизвикат повторна експресия на най-важните туморни супресорни гени. Децитабин може да постигне ремисии при пациенти, които вече не реагират на лечение с азацитидин. Комбинацията с установени BCL2 инхибитори е друга възможност за успешно лечение на пациенти след отказ на деметилиращо вещество. За това е необходимо включване в клинично проучване.
Неинтензивна химиотерапия: Ниските дози цитарабин (20 mg/m 2/ден ден 1-14) или ниски дози мелфалан (2 mg/ден) могат да представляват разумна алтернатива в отделни случаи след изчерпване на други възможности.
Алогенна трансплантация на стволови клетки: Алогенната трансплантация на стволови клетки понастоящем е единствената потенциално лечебна процедура при лечението на MDS, но на практика това не е опция за повечето възрастни, коморбидни пациенти.

Терапия за остра миелоидна левкемия

Според указанията за остра миелоидна левкемия.

прогноза

Прогнозата зависи от вида на MDS, възрастта, пола и съпътстващите заболявания на пациента, цитогенетичните находки, процента на медуларен взрив, броя на кръвните клетки, необходимостта от трансфузия и лечението. Някои пациенти се нуждаят от минимално поддържащо лечение и наблюдение; други се нуждаят от по-интензивна терапия.
Времето за оцеляване варира от няколко седмици до години. Средната обща преживяемост е между 15 и 30 месеца, рискът от прогресия до остра миелоидна левкемия след 5 години е 25% до 35%.

Адаптираната от СЗО прогностична оценка (WPSS) е инструмент за оценка на прогнозата. Този резултат взема предвид класификацията на заболяването на СЗО, кариотипа и необходимостта от трансфузия по време на първоначалната диагноза и е особено подходящ за прогнозиране на риска от развитие на левкемия. С помощта на валидираните прогностични резултати IPSS (Международна система за прогнозно оценяване) и IPSS-R (Международна система за оценка на прогнозите), пациентите са разпределени в различни рискови групи със съответните вероятности за оцеляване. Решаващите параметри са влиянието на цитопениите, хромозомните промени и съдържанието на костни мозъчни бласти.

Оценката на риска - в допълнение към отчитането на възрастта, общото състояние и очакванията на пациента - има решаващо влияние върху планирането на терапията.

профилактика

Тъй като връзките между патогенните нокса и болестта не са доказани, няма признати превантивни мерки за MDS.

Понастоящем интензивно се обсъжда временният ход на появата на молекулярни промени, които определят заболяването (напр. Мутации в гени, които са в значителна корелация с появата на MDS и в някои случаи имат прогностично значение), без никакво конкретно влияние върху възможните характеристики за ранно откриване.

Съвети

MDS при деца

MDS се среща много рядко при деца. На www.kinderkrebsinfo.de експертите предоставят подробна информация за клиничната картина, възможните причини и симптоми, както и хода на заболяването, диагнозата, лечението и прогнозата [3].

Терапевтични проучвания

В Германия само азацитидин и деферазирокс са одобрени за лечение на някои пациенти с МСД до момента. Тъй като има само няколко утвърдени лекарства при лечението на MDS, потенциално ефективните вещества са достъпни само за пациентите в контекста на клинични проучвания.