Лабораторно списание онлайн От мишка до човек през долината на смъртта
„Превод“ - от мишка на човек и обратно. О, ти мантра и вечното синьо цвете на университетската медицина! Разбира се, къде е това под един покрив: основни биомедицински изследвания и клинични изследвания, необходимите пациенти за проучване, държавен договор, включително финансиране, както и мотивиран и отлично обучен персонал. По принцип преводът е толкова стар, колкото академичната медицина, но терминът за него е създаден едва през 80-те години на миналия век и оттогава украсява уебсайтовете и изявленията на мисиите на всички университетски болници - по целия свят.
Поглеждайки назад, преводът определено е модел за успех - помислете само за антибиотици, лечение на епилепсия, модерна туморна терапия, ХИВ терапия. Но не само вечни брокери като научния глупак - не, дори DFG и Научният съвет се оплакват от известно време, че преводът вече не върви толкова гладко. Използват се всякакви поетични метафори, като „Преводаческа преграда“ или дори транслационната „Долината на смъртта“.
В много области на медицината, въпреки мащабните международни изследвания, вече няма реален напредък. В моята тема, медицина за инсулт, ние десетилетия наред с ентусиазъм изследваме патофизиологичните основи, пишем страхотни статии и с малко късмет ще станем държавни служители - но нищо от това все още не е достигнало до пациенти с инсулт! Може ли инсултът да бъде изключение и може би изследователите на инсулта просто не са в състояние да го направят? Тогава какво ще кажете за изследователите на Алцхаймер? Къде са толкова дълго обещаните терапии със стволови клетки, които са толкова ефективни при животински модели? Къде чудодейните лечения, които трябва да са резултат от дешифрирането на човешкия геном?
Всеки, който все още не се е увил напълно в защитния пашкул на университетската медицина и следователно измерва собствения си успех единствено чрез размера на придобитото финансиране от трети страни или фактора на въздействие на публикациите, може да започне да размишлява. Колко успешни сме в превода, въз основа на използваните ресурси и нашите собствени обещания.
Не само, но и поради подобни мисли отдавна се търсят причините за разочароващите резултати от транслационните изследвания. И вие сте намерили това, което търсите. Предполага се, че това се дължи на "долината на смъртта", която трябва да се премине жива, както и липсата на мислене на участващите учени и клиницисти - което означава тяхното вътрешно отношение.
Но дори метафората за „долината на смъртта“ ни води по грешен път. Предлага два антипода: Основни изследвания тук, клинични изследвания там, нещата вървят много добре и при двамата - но негостоприемните условия между тях са проблемът.
Тогава от тази картина се извеждат общите стратегии за подобряване на степента на успех на процеса на превод: Трябва да вземете изследователите и клиницистите за ръка и да им обясните как да го направят правилно. Винаги мислете добре за пациента, когато експериментално изследвате механизмите на заболяването - или за мишките, когато лекувате хора. Така че просто трябва да си осигурите правилното мислене. И тогава само няколко инфраструктури са оставени отстрани, за да подкрепят просветените. Поне така го вижда DFG в публикуваните наскоро „Препоръки за насърчаване на транслационните изследвания в университетската медицина“.
Опасявам се обаче, че не е толкова просто. Всъщност с този подход може дори да пропуснете най-важните причини за разочароващите резултати от Превода. И това би било трагично, защото някои от тях всъщност е доста лесно да се отървете.
Може би най-тривиалното препятствие е, разбира се, невероятната сложност на биологията. Парадоксално, но докато разбирате механизма на заболяването, вие често се отдалечавате от потенциалната терапия, отколкото се доближавате до нея. Интервенциите в сигналния път A, които имат желания ефект, често водят до вредни ефекти в сигналния път B. Но какво помага срещу такава сложност? Повече изследвания, разбира се, и най-вече много основни.
Свързан със сложността и също толкова неприятен е феноменът на „ниско висящите плодове“, който вече сме набрали. Вече сме направили управляеми малкото болестни механизми, които могат да бъдат лекувани лесно и с малко странични ефекти - например с пеницилин, инсулин, допамин, бета-блокери, блокери на протонната помпа или инхибитори на циклооксигеназа (дори ако много от тях все още могат да се объркат, просто помислете за това Vioxx). Вече можем много успешно да лекуваме много често срещани заболявания. Но лечението на високо кръвно налягане дори по-добре, или епилепсия или множествена склероза - това е много трудно. За голямо разочарование на фармацевтичната индустрия, между другото, която не живее на хартия за природата, а на печеливши лекарства. След като „подбра“ блокбъстърите и от известно време всъщност не е измислила нищо ново, тя по същество живее от мен - също подготовка - с други думи, от минали успехи.
И тогава има проблемът с ниската вътрешна валидност, особено в предклиничните изследвания - или нека го кажем по-директно: неговото ниско качество. По-голямата част от всички експериментални проучвания, на резултатите от които клиничните разработки се базират основно, не проверяват за пристрастия и не са нито рандомизирани, нито заслепени. В допълнение, размерите на групите са почти винаги под десет, което е еквивалентно на хвърлянето на заровете с биологично нормалната дисперсия на резултатите. Въпреки това, с подготвен куб, тъй като липсата на предварителна регистрация на планираните експерименти и анализи дава на учения широка свобода при избора на желани или пропускане на нежелани резултати. Тогава селективното използване на данни се подкрепя от неправилни статистически данни - по-специално от популярния p-хакер, т.е. прилагането на статистически тестове, докато се получи значителен резултат.
И тогава, след като историята е зададена, девизът е: Вземете хартията и бягайте! При тези обстоятелства е по-добре да се въздържате от повторение на резултатите (репликация), може би дори от независими следователи. Това така или иначе не се финансира и по отношение на кариерата също не помага - особено защото предишната толкова страхотна история в биологичната полусянка може вече да не изглежда толкова хубава и ясно черно-бяла. И тъй като нулевите или отрицателните резултати, които не дават това, на което сте се надявали, могат да бъдат публикувани само във F1000Research или PLoS One, по-добре е да не замърсявате автобиографията си с нещо подобно - и да го архивирате на собствения си твърд диск.
Но когато вътрешната валидност е ниска, автоматично ли трябва да се притеснявате за външната валидност? За съжаление, да - защото по-голямата част от предклиничните модели са доста отдалечени от пациентите с изследваното заболяване, не само по отношение на техния вид.
Ето още един пример от изследване на инсулт: Нашите мишки са генетично практически идентични (инбредни), предимно мъжки младежи и всички се хранят с диета, натоварена с витамин, и се държат при чисти стайни условия (SPF). Така че никога не сте имали инфекция или някакво друго заболяване и по този начин имате незряла, дори новородена, имунна система дори в зряла възраст. Спестявам си сравнението на тези мишки с типичните пациенти с инсулт. Единственото ми обяснение защо това се прави от десетилетия, въпреки че нито една от терапиите, които са толкова ефективни в тези модели, също не е била успешна при хората? Защото сме свикнали и защото с него могат да се постигнат страхотни публикации. А те от своя страна помагат за придобиването на фондове на трети страни, с които човек отново може да напише страхотни публикации.
В този момент от транслационната верига за използване - т.е. описание на нов механизъм на заболяването или дори нова терапия, която е ефективна при опити с животни - детето обикновено вече е извън банята с водата. С други думи: започва клинично развитие, което се основава на солидна предклинична основа. Ако наистина беше така, че можеше да се оправдаят успешни терапии за пациенти чрез експерименти с животни с ниска вътрешна и външна валидност, нисък брой случаи въпреки голямата дисперсия, селективен подбор на данни и проблематичен статистически анализ - тогава изобщо нямаше да са необходими експерименти с животни!
Но все пак приемете, че сте намерили наистина солиден кандидат за клиничен преглед - нещо подобно понякога се случва въпреки гореспоменатите неприятности. Какво ще кажете за това? Пропускам няколко законово необходими междинни стъпки, които също могат да доведат до прекъсване на транслационната верига - като фармакология/токсикология и изследване на абсорбцията, разпределението, метаболизма и елиминирането (ADME) на лекарството. Какви са тогава шансовете да намерим ефективна терапия в рандомизирано клинично изпитване?
Средно не трябва да е по-голямо от петдесет процента! Тъй като това се изисква по етични причини в клиничните проучвания. Нарича се равновесие: потенциалните ползи и рискове трябва да са в равновесие за пациента преди началото на проучването. Следователно не трябва да е ясно от самото начало, че изследваното лекарство действа по-добре от плацебо. В противен случай би било неетично да се откаже това от пациента и вместо това да му се даде фиктивно лекарство.
В крайна сметка това е друга причина, поради която не трябва да очакваме превода да бъде 100 процента ефективен. Трябва да се позволи на клиничните проучвания да се провалят! Те просто трябва да бъдат проектирани по такъв начин - и това важи и за предклиничните експерименти - че отрицателният резултат генерира използваеми и релевантни доказателства. Например, знаейки за неефективна доза, за да можете да опитате друга, или страничен ефект и т.н. И точно затова резултатите трябва да бъдат публикувани незабавно.
Което ни дава друга причина за транслационния неуспех. Шестдесет процента от всички клинични проучвания в германската университетска медицина не са публикували никакви резултати две години след завършването им, а четиридесет процента все още го правят след пет години. Това е не само ненаучно, но и неетично. В крайна сметка пациентите са участвали в проучванията, тъй като полученото от това знание трябва да бъде от полза за бъдещите поколения пациенти. Може да се надявате на собствена изгода поради плацебо и равновесие, но средно вероятността за това не е по-голяма, дори ако получите изследваното лекарство, отколкото ако хвърлите монета.
Предположих, че клиничните проучвания дават по-силни резултати от предклиничните проучвания, на които те често се основават. Това е така, защото те се регулират и контролират от различни органи и се извършват съгласно клиничното управление на качеството, изисквано от Кодекса за социално осигуряване. В повечето случаи това е вярно, но неправилният дизайн на изследването вероятно е често срещана причина за неуспешен превод. Отново типичен пример от изследване на инсулт: Ако невропротективните вещества - т.е. тези, които предпазват мозъка от по-нататъшни увреждания след инсулт - са ефективни само при гризачи в първите часове след съдова оклузия, не би трябвало наистина да се учудвате, че са в Пациентите не работят, ако ги лекувате само след дванадесет часа. Това се е случило в много много (неуспешни) изследвания за остър инсулт.
Транслационната верига може да се скъса в много различни точки, споменах само няколко. Прекъсването на най-слабото звено от веригата обаче е достатъчно, за да изложи хиляди пациенти на ненужни рискове и да пропилее гигантски ресурси. В крайна сметка целият процес обикновено струва стотици милиони евро.
Добрата новина обаче е, че транслационният успех не трябва и не може да бъде постигнат сто процента от времето. И също така: Немаловажна част от слабите връзки може да бъде заменена относително лесно. Увеличаване на вътрешната и външната валидност, както и достатъчен размер на групите и подходяща статистика, плюс предварителна регистрация на изследванията, публикуване на нулеви резултати и възпроизвеждане на важни констатации - всичко това би поставило превода на стабилна основа. Аналогично на това в клиничната област: осигуряване на надеждни предклинични доказателства; проучвания с достатъчно мощност; Проучване на проекти, които са информативни, дори ако не се постигне очаквания резултат; и не на последно място, навременното публикуване на резултатите. Когато постигнем това, можем да се погрижим и за „транслационния начин на мислене“ на участващите.
Но сега лошата новина: нищо от това не е в препоръките на DFG. Опасявам се, че това е така, защото много от споменатите мерки всъщност не се вписват в нашата академична кариера и система за финансиране. Стремежът към подобряване на успеха на превода би означавал също: Промяна на стандартите, от които зависи професионалното развитие в университетската медицина!