Инхибирането на рофлумиласт PDE-4 като нов терапевтичен принцип
Д-р мед. Клаудия Боршард-Тух, Зусмарсхаузен
С рофлумиласт (Daxas®) през юли 2010 г. беше одобрено ново орално противовъзпалително лекарство за лечение на хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ). Рофлумиласт е показан за продължителна терапия при възрастни с тежка ХОББ и хроничен бронхит и анамнеза за чести обостряния в допълнение към бронходилататорната терапия. При тези пациенти активната съставка постига намаляване на степента на обостряне и допълнително подобряване на белодробната функция. Трябва да се отбележи, че рофлумиласт не е директен бронходилататор и следователно не е подходящ като спешно лекарство. На симпозиум, организиран от Nycomed през юли 2010 г. в Баден-Баден, бяха представени данните от проучванията, имащи значение за одобрение.
Неутрофилите и еозинофилите, макрофагите, епителните клетки и Т-лимфоцитите участват в бронхиалното възпаление при хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ). Активността на възпалителните клетки се контролира от каскада от вътреклетъчни биохимични реакции. Цикличният аденозин монофосфат (сАМР) активира ензими, които инхибират функцията на възпалителните клетки. Във възпалителните и структурните клетки нивата на сАМР се контролират от ензима фосфодиестераза (PDE) 4, който катализира разграждането на сАМР. Механизмът на действие на рофлумиласт (Daxas ®) се основава на директно инхибиране на фосфодиестераза-4 с последващо повишаване на вътреклетъчната концентрация на цАМР. Клиничните корелати на този механизъм са подобрена белодробна функция и намаляване на степента на обостряне.
Фармакокинетика
Roflumilast има абсолютна бионаличност 79% след еднократна перорална доза от 500 µg. Свързването на плазмените протеини на рофлумиласт и неговия основен метаболит, рофлумиластов N-оксид, е съответно приблизително 99 и 97%. Обемът на разпределение на липофилното вещество е голям - около 2,9 l/kg при еднократен прием от 500 µg.
Рофлумиласт е подложен на интензивен метаболизъм във фаза I (чрез изоензими на цитохром Р450, особено CYP3A4 и CYP1A2) и реакции във фаза II (конюгация). Средният ефективен плазмен полуживот на рофлумиласт е около 17 часа, този на основния метаболит рофлумиласт-N-оксид, който също е противовъзпалителен, около 30 часа. Около 70% от елиминирането протича през бъбреците под формата на неактивни метаболити. В дозов диапазон между 250 и 1000 µg, фармакокинетиката на рофлумиласт и неговия основен метаболит са пропорционални на дозата.
Лекарствени взаимодействия
Няма данни за взаимодействия на рофлумиласт с инхалируемия глюкокортикоиден будезонид и инхалируемите бета2-симпатикомиметици салбутамол и формотерол, които често се използват при ХОББ. Не е имало и взаимодействия с цистеинил левкотриен 1 (CysLT1) рецепторен антагонист монтелукаст или с дигоксин, силденафил, варфарин и мидазолам.
Когато теофилин се прилага едновременно, се установява общо PDE-4 инхибиране, увеличено с 8% - не се препоръчва придружаваща дългосрочна терапия с теофилин поради недостатъчни данни.
Изследванията на взаимодействието с CYP1A2 инхибитори като флувоксамин и комбинирани CYP3A4/Cyp1A2 инхибитори като циметидин показват значително повишено инхибиране на PDE-4. Съответно едновременната употреба на тези вещества може да доведе до повишена експозиция и непоносимост към рофлумиласт. И обратно, едновременният прием на ензимен индуктор рифампицин води до намалено общо инхибиране на PDE-4 - ако се приемат силни индуктори на цитохром Р450 като фенобарбитал, карбамазепин или фенитоин, ефективността на рофлумиласт може да бъде намалена.
Клинични проучвания
Рофлумиласт спрямо плацебо
Одобрението на рофлумиласт се основава на резултатите от няколко рандомизирани, двойно-слепи, плацебо контролирани проучвания фаза III, включително двете едногодишни проучвания M2-124 и M2-125, в които общо над 3000 бивши или настоящи пушачи (най-малко 20 пакетни години) на възраст над 40 години с тежка до много тежка ХОББ и хроничен бронхит. Едносекундният капацитет (FEV1) на участниците в проучването е под 50% от целевата стойност след приложение на бронходилататор. Всички пациенти са имали поне едно обостряне през предходната година, което е изисквало глюкокортикоидна терапия и/или хоспитализация.
Пациентите са получавали 500 μg рофлумиласт или плацебо веднъж дневно перорално в продължение на 52 седмици. Освен това като лекарство при поискване може да се използва бета2-симпатомиметик с кратко действие (RABA). Съществуваща терапия с дългодействащ бета2-симпатомиметик (LABA) може да продължи; краткодействащи антихолинергици са разрешени при пациенти, които не са приемали LABA.
Основните крайни точки на двете двойно-слепи проучвания са намаляването на степента на умерено и тежко обостряне и подобрението на капацитета от една секунда, измерен преди използването на бронходилататор от рофлумиласт.
Определените първични крайни точки са постигнати и в двете проучвания. Сборен анализ на двете проучвания доведе до 1,14 умерени до тежки обостряния на пациент и година на рофлумиласт в сравнение с 1,37 обостряния на плацебо (относително намаляване на риска с рофлумиласт: 17%; p ®, към юли 2010 г.
Calverley MA, et al. Рофлумиласт при симптоматично хронично обструктивно белодробно заболяване: две рандомизирани клинични проучвания. Lancet 2009; 374: 685-94.
Fabbri LM, et al. Рофлумиласт при умерена до тежка хронична обструктивна белодробна болест, лекувана с дълготрайни бронходилататори: две рандомизирани клинични проучвания. Lancet 2009; 374: 695-703.