Имунологични механизми, участващи в имунологична тромбоцитопения, устойчива на ритуксимаб
Sylvain Audia 1 *, Philippe Saas 2 ** и Bernard Bonnotte 1 ***
1 Inserm UMR 1098, екип за имунорегулация и имунопатология, отдел по вътрешни болести и клинична имунология, CHU le Bocage, булевард Maréchal de Lattre de Tassigny, 21000 Дижон, Франция
2 Inserm UMR 1098, френско кръвно заведение Bourgogne Franche-Comté, LabEX LipSTIC, ANR-11-LABX-0021, 1, булевард Fleming, BP 1937, 25020 Besançon Cedex, Франция
Клинични прояви по време на ИТП. AT. Петехиална пурпура на долните крайници. Б. Интраорален хеморагичен балон (стрелка).
Патофизиологични основи на ИТП
Свързан с периферното унищожаване на тромбоцитите, дефект в производството на костен мозък също е замесен в ITP. Резултатът е отчасти от автоимунния отговор срещу мегакариоцитите (предшествениците на тромбоцитите), медииран както от автоантитела, така и от цитотоксичните Т лимфоцити, но също и от действието на тромбопоетин (TPO), чиято концентрация е необичайно ниска. TPO, който е основният растежен фактор на мегакариоцитите, се произвежда основно от черния дроб, като свободната му фракция се регулира както от масата на мегакариоцитите, така и от масата на тромбоцитите, постъпващи в кръвния поток. Тези два параметъра са нормални по време на ITP, тромбоцитопенията е резултат главно от намаляването на продължителността на живота на тромбоцитите. Следователно нивата на TPO не се повишават и периферното разрушаване на тромбоцитите не се компенсира от увеличаване на производството на костен мозък.
Причини за неуспех на ритуксимаб
Участието на автореактивни В лимфоцити в патофизиологията на ITP, както и при други автоимунни заболявания, доведе до използването на терапевтични моноклонални антитела като ритуксимаб (насочени срещу CD20 антигена, експресиран от В лимфоцити), за да предизвика тяхното изчерпване. Въпреки това, 60% от пациентите с ИТП не се подобряват от това лечение. Патофизиологичните данни и предсказващите маркери на отговора все още не са ясно идентифицирани, само кратка продължителност на заболяването и млада възраст са свързани с по-добър отговор на ритуксимаб [8, 9]. Няколко механизма могат да доведат до неговата неефективност. Първо, докато след ритуксимаб се получава пълно изчерпване на В-лимфоцитите, както на кръв, така и на далак, делът на плазмените клетки на далака (диференцирани клетки от В-линия, които синтезират имуноглобулини) се увеличава в апаратите без отговор [5]. Експресирайки само слабо CD20, дълготрайните плазмени клетки представляват остатъчната популация от В-клетки на далака при пациенти, които са се провалили с ритуксимаб [10]. Секретиращи антитромбоцитни антитела, те помагат да се поддържа активността на заболяването (Фигура 2).
Причини за неуспех на лечението с ритуксимаб по време на ИТП. AT. Въпреки изчерпването на В-лимфоцитите, получено след лечение с ритуксимаб, постоянството на дълготрайните плазмени клетки, секретиращи анти-GPIIb/IIIa антитела, гликопротеините, експресирани от тромбоцитите и мегакариоцитите, участва в периферното разрушаване на тромбоцитите и липсата им на производство на костен мозък. Б. При някои пациенти тромбоцитопенията е резултат от преференциалното участие на цитотоксичните CD8 + Т лимфоцити (Tc1): те не са насочени от ритуксимаб, което обяснява неефективността на терапията. Гранц. В: гранзим В; Tem: CD8 Т лимфоцити + ефектори на паметта.
Аномалии на CD8 Т клетки + далаци при пациенти с неуспешно лечение с ритуксимаб. AT. CD8 + Т клетки на слезката при пациенти, които не реагират на терапия с ритуксимаб, показват повишен гранзим В (Granz. B) и интерферон-γ (IFN-γ) в сравнение с нелекувани пациенти. Графики на поточна цитометрия, след селекция на CD8 + Т клетъчна популация (панел). Б. Анализът на репертоара на CD8 + Т-клетъчните рецептори на далака (TCR) показва ограничение при пациенти, които са се провалили с ритуксимаб. Разнообразието на TCR репертоара води до Гаусово разпределение на пикове, които съответстват на дължината на различните хиперпроменливи области на рецептора (разпределение, наблюдавано в контролите). Когато има ограничение в броя на пиковете, т.е. репертоара, той се нарича олигоклонален профил (TCRBV8, 14 и 21 при пациенти с неуспешен ритуксимаб). Съществуването на един пик показва наличието на моноклонална популация, което може да се наблюдава по време на злокачествени хемопатии, което не е случаят тук.