Гени, метаболизъм, стареене
Новите резултати също предполагат връзка между нестабилността на генома, метаболизма и стареенето. Увеличаването на познанията за семейството гени SIR може да отвори нови пътища за поддържане целостта на генома и забавяне на клетъчното стареене.
В скорошната ни статия обобщихме ефектите от членове на семейство гени, наречени SIR, един от многото гени, участващи в процеса на стареене. Оттогава е доказано, че друг член на семейството на гените, бозайник SIRT6, играе важна роля в биологията на стареенето.
Генетичният запас (геном) на живите същества е перфектно адаптиран към задачата да гарантира, че всяка клетка на живо същество функционира правилно във времето и пространството. За увреждането на целостта на генома отдавна се обвинява стареенето. В напреднала възраст, например, туморите също стават все по-чести, което също се причинява от промени в генома. В статия, публикувана в престижното списание Cell, Mostoslavsky et al.1 съобщават, че инхибирането на протеин, наречен SIRT6, причинява нестабилност на генома и преждевременно стареене при мишки. SIRT6 е братовчед на отдавна известен протеин в дрождите, наречен Sir2, който е отговорен за увеличаване на продължителността на живота.
Откакто в края на 40-те години беше открито, че малка дневна доза радиация причинява ускорено стареене при гризачи 2, се предполага, че увреждането на генома може да е често срещана причина за стареенето 3. При обикновени условия най-честата причина за увреждане на ДНК са така наречените реактивни кислородни видове, които непрекъснато се образуват по време на разграждането на хранителните вещества. Следователно не е изненадващо, че гените на ензимите, отговорни за откриването и възстановяването на увреждане на ДНК, обикновено се наричат гени за „дълголетие“. Дори в случай на заболявания, свързани с преждевременно стареене, наследственият дефект на тези гени е в основата. Синдромът на Вернер например се причинява от липсата на WRN протеин, който е ключов за възстановяването на ДНК и поддържането на целостта на хромозомните краища. Мутацията в гена WRN и дефектите в други свързани протеини причиняват преждевременно стареене както при мишки, така и при хора 4 .
Семейство протеини против стареене
SIR протеините (тяхното име: безшумен регулатор на информация) са може би най-интересният от факторите, участващи в целостта на генома. Експериментите върху дрожди показват, че те инхибират генната транскрипция и стабилизират хроматиновия запас (наречен ДНК и всички протеини, свързани с него). Първооткритият член на семейството, Sir2, запазва множество повтарящи се участъци от генома (които иначе са по-малко стабилни), като „запечатва“ хроматиновия запас от клетки. Хроматинът влиза в стабилно, заглушено състояние, което води до спиране на стареенето на дрождите.
Има няколко варианта на гена SIR2, кодиращ протеина Sir2 в оцет и вретенови червеи (които са важни теми в генетичните, молекулярно-биологични експерименти), но техните ефекти са много сходни5. Лишаването от калории (т.е. диета, която е лишена от храна, но е пълноценна диета), само има ефект на продължителността на живота, а Sir2 намалява инсулина и т.нар. инсулиноподобен растежен фактор-1 (IGF-1) в отговор на хранителен стрес, но мутациите в ген в сигналния път на инсулин/IGF-1 може да се дължат и на мутации в сигналния път на инсулин/IGF-1. .
Връзката между ефекта на Sir2 и стареенето не е пряка и няма ясни доказателства за това при бозайниците. Най-близкият еквивалент на гена на бозайници, SIRT1, регулира ген, наречен p53 (от които антитуморният ефект е един от най-важните) и FOXO3 (който също се инхибира от сигналния път на инсулин/IGF-1). В резултат на това програмираната клетъчна смърт (т.е. апоптоза) се инхибира и клетъчното оцеляване се увеличава 6. Деактивирането на SIRT1 води до преждевременна смърт при мишки и някои живородени животни умират в рамките на няколко седмици (въпреки че показват симптоми, които не приличат на преждевременно стареене) 7 .