Генетика на диабет тип I

Съществува двата основни типа диабет: Тип I (инсулинозависим - IDDM) и тип II (неинсулинозависим - NIDDM), представляващи съответно 10 и 88% от всички случаи. Те се различават по типичната възраст на настъпване, съвпадение на еднояйчни близнаци и асоциация със специфични алели на основния комплекс за хистосъвместимост (MHC). Семейно натрупване се наблюдава и при двата вида захарен диабет, но в едно семейство обикновено присъства само тип I или II.

Захарен диабет тип I се среща в бялата популация с честота около 1 на 500 (0,2%), в африканските и азиатските популации - по-рядко. Обикновено се открива в детска или юношеска възраст и се причинява от автоимунна атака върху произвеждащите инсулин b клетки на панкреаса. При преобладаващото мнозинство болни деца, още в ранна детска възраст, много преди развитието на очевидни прояви на болестта, се произвеждат множество автоантитела срещу редица ендогенни протеини, включително инсулин.

Основна асоциация на хистосъвместимостта при захарен диабет тип I

Кога Захарен диабет тип I има потвърждение за ролята на генетичните фактори: съвпадението на еднояйчни близнаци е приблизително 40%, което далеч надвишава 5% от съвпадението при братски близнаци. Рискът от диабет тип I за братята и сестрите на пациент пробанд е около 7%, което дава показател за наследственост hs = 7%/0,2% = - 35. Отдавна е известно, че локусът на MHC е основният генетичен фактор в захарен диабет, тъй като около 95% от всички пациенти със захарен диабет тип I (в сравнение с около 50% в нормалната популация) - хетерозиготни носители на алелите HLA-DR3 или HLA-DR4 в локуса на HLA клас II в MHC [HLA - човешки левкоцитни антигени].

Първо проучване, показващо асоциация HLA-DR3 и HLA-DR4 със захарен диабет тип I, използвайки стандартни методи за тестване на значимостта на разликите между различни HLA алели, се извършва чрез in vitro имунологични реакции. По-късно този метод е заменен с директно определяне на ДНК последователността на различни алели. Последователността на локуса на хистосъвместимост при огромен брой пациенти разкри, че DR3 и DR4 "алелите" не са само алели.

еднояйчни близнаци

как DR3, така и DR4 могат да бъдат подразделени на десетки алели, разположени в локуса, наречени сега DRB1, и определени на ниво ДНК последователност. Освен това стана ясно, че връзката между някои алели на DRB1 и захарен диабет тип I се дължи отчасти на алел в друг локус от клас II, DQB1, разположен на около 80 kb от DRB1, заедно образувайки общ хаплотип (поради неравновесие на връзката; вижте глава 10) заедно. DQB1 кодира b-верига, една от веригите, които образуват димер на DQ клас II протеин. Оказва се, че присъствието на аспарагинова киселина (Asp) в позиция 57 на DQ b-веригата е тясно свързано с резистентност към захарен диабет тип I, докато други аминокиселини в тази позиция (аланин, валин или серин) определят чувствителността.