Фармакологично управление на подагра - между класическо и модерно

Първо публикувано: 28 ноември 2018 г.

Редакционна група: MEDICHUB MEDIA

ДВЕ: 10.26416/FARM.185.6.2018.2084

Резюме

Подаграта е често срещана и сложна форма на артрит, характеризираща се с внезапни пристъпи, болка, подуване, зачервяване и болезненост на ставите. Основните причини за подагра са относително високите нива на пикочна киселина в кръвта и отлагането на кристали на ставното ниво. Те могат да възникнат поради неправилна диета, генетично предразположение или суб-екскреция на солите на пикочната киселина (урати). Управлението на подагра е сложно, включващо специална диета, терапия на остри пристъпи и предотвратяване на рецидиви. Като допълващи елементи към фармакологичната терапия могат да се използват допълнителни и алтернативни методи (техники за релаксация, медитация и психотерапия). Лекарството за остър пристъп на подагра е представено от колхицин и нестероидни противовъзпалителни лекарства. Лечението на хронична подагра се състои от приложение на инхибитори на ксантиноксидаза (алопуринол) и урикозурични средства (пробенецид, оксапрозин, сулфинпиразон). Нови фармакологични активни агенти, като фебуксостат (селективен инхибитор на непуринова ксантин оксидаза), лезинурад (селективен инхибитор на транспортера на пикочната киселина URAT1 в бъбреците), расбуриказа (рекомбинантна уратна оксидаза) и пеглотиказа (рекомбинантна уриказа). въведени в терапията на подагра.

Обобщение

Подаграта е често срещана и сложна форма на артрит, която може да засегне всеки. Характеризира се с внезапни, болезнени атаки, подуване, зачервяване и болезненост в ставите (особено палеца). Това патологично състояние засяга приблизително 1-2% от общото население и тази честота на заболяването непрекъснато се увеличава (1) .

Кристализацията на пикочната киселина, често свързана с относително високите й нива в кръвта, е водещата причина за подагра. Това може да се дължи на неправилна диета, генетично предразположение или недоекскреция на урати (соли на пикочната киселина). По-ниската екскреция на пикочна киселина през бъбреците е основната причина за хиперурикемия в приблизително 90% от случаите на подагра, докато свръхпродукцията е причина за по-малко от 10% от случаите (1) .

Особености на управлението на подагра

Класическото лечение на подагра е различно, в зависимост от еволюционния стадий на заболяването. Промените в начина на живот, като например ограничаване на консумацията на храни, съдържащи голямо количество пикочна киселина, трябва да бъдат предприети в случай на лице, което е имало пристъпи на подагра (2). Медикаментозно лечение на подагра е необходимо, когато има чести пристъпи на остри прояви, когато пациентът има предимно пикочни камъни в бъбреците, когато има данни за увреждане на ставите, обективирано чрез рентгенологично изследване, или когато е подчертано наличието на подагрични туфи. Лечението трябва да бъде индивидуализирано за всеки пациент. Лекарствата, посочени при лечение на подагра, обикновено попадат в една от трите категории: агенти, които причиняват намаляване на пикочната киселина, съединения, прилагани с профилактична цел (използвани в комбинация с вещества, които понижават нивата на пикочна киселина, за да се предотврати появата на подагра) и лекарства, прилагани към бори се с болка при остър пристъп на подагра.

Допълнителните и алтернативни лечения (техники за релаксация, медитация, психотерапия) могат да помогнат на пациента да устои на интензивна болка в ставите, докато лекарството започне да проявява своите аналгетични и противовъзпалителни ефекти. Хирургичното лечение е запазено за тежки, продължителни случаи със значителни ставни деформации (3,4) .

Целите на медикаментозното лечение при подагра са представени от:

облекчаване на симптомите по време на атака - това може да се направи с помощта на ледени пакети и чрез прилагане на лекарства като нестероидни противовъзпалителни лекарства (НСПВС), колхицин или кортикостероиди (5);

поддържане на съвместната функционалност;

повишен прием на течности (без алкохол или сладки сокове);

отпускане и избягване на всякакъв стрес, който може да влоши подаграта;

избягване на високи физически усилия;

практикуване на леки физически упражнения в рамките на подвижността на засегнатата става.

предотвратяване на други атаки - чрез свързване между промени в начина на живот (като загуба на тегло, контрол на кръвното налягане или промяна на диетата на пациента) и прилагането на лекарства, които намаляват нивата на пикочната киселина (3) .

Класическа подагра фармакотерапия

Първата стъпка във фармакологичното управление на подагра е лечението на остър артрит.

Лекарството за остър пристъп на подагра е приложението на колхицин и нестероидни противовъзпалителни средства, сред които най-често се използват: индометацин, ибупрофен, кетопрофен, напроксен, пироксикам, теноксикам, диклофенак (6) .

Ниски дози колхицин или противовъзпалителни лекарства могат да се използват в случай на остър пристъп на подагра. Впоследствие, след изчезването на острия епизод, ще бъдат направени общото състояние на пациента и биохимичните определяния, за да се установи необходимостта пациентът да започне медикаментозно лечение с цел намаляване на нивото на пикочната киселина в кръвта (4,7). .

Втората важна стъпка в терапията на подагра включва използването на фармакологично активни средства с цел предотвратяване на нови атаки. Лекарството, използвано за лечение на хронична подагра, се състои от: инхибитори на ксантиноксидазата (алопуринол) и урикозурични лекарства: пробенецид, оксапрозин, сулфинпиразон (3,8) .

С подходящо лечение и диета много пациенти успяват да намалят нивата на пикочна киселина достатъчно, за да разтворят кристалите, които причиняват подагра и следователно нямат допълнителни атаки. Лечението обаче обикновено се изисква през целия живот (4) .

Лекарствата могат да намалят риска от усложнения на подаграта, като например развитието на подагрични туфи от уратни кристални отлагания. Важно е да се разбере, че тези лекарства, които се прилагат в поддържаща терапия на подагра, се използват за значително намаляване на нивата на пикочна киселина в кръвта и за предотвратяване на повтарящи се пристъпи на подагрозен артрит. По принцип целта на лекарствената терапия е да поддържа нивото на пикочната киселина в кръвта под 6 mg/dl. Това ниво на пикочна киселина се нарича „целево ниво“ или „цел“ на терапията. Лечението на подагра изисква двупосочен подход, който съчетава прилагането на лекарства и промени в начина на живот на пациента, при спазване на правилната диета (3,8) .

Въпреки внезапната поява и интензивната болка, пристъпите на подагра обикновено достигат максималната си интензивност и отшумяват в рамките на една седмица или 10 дни и след това изчезват напълно. Първите 36 часа обикновено са най-неприятните за пациента. Важно е обаче след преминаване на острия епизод да се определят нивата на серумната пикочна киселина и да се започне лекарствена терапия, за да се намалят нейните повишени стойности, за да се предотвратят бъдещи пристъпи на подагра (4,6). Ако пациентът има няколко пристъпа на подагра всяка година или ако пристъпите на подагра са необичайни, но особено болезнени, ще се препоръчат лекарства за намаляване на риска от усложнения след заболяването (3) .

Ако вече има данни за лезии, характерни за подагра, обективирани чрез рентгенография на ставите или ако има подагрични тупи, хронични бъбречни заболявания или камъни в бъбреците, е необходимо да се прилагат лекарства за понижаване на нивото на пикочна киселина в организма (8). Фармакотерапевтичните възможности включват:

Лекарства, които блокират производството на пикочна киселина. Лекарствата, наречени инхибитори на ксантиноксидазата, като алопуринол, ограничават количеството пикочна киселина, което тялото произвежда. Това може да помогне за намаляване на нивото на пикочна киселина в кръвта и да намали риска от подагра (9,10). .

Агенти, които улесняват елиминирането на пикочната киселина. Тези лекарства се наричат урикозурици, като пробенецид. Урикозуричните лекарства подобряват способността на бъбреците да елиминират пикочната киселина от тялото. Това може да понижи нивото на пикочна киселина и да намали риска от подагра, но нивото на пикочна киселина в урината остава високо (3,6). .

Лекарствата, които понижават пикочната киселина, са предназначени за предотвратяване на пристъпи на подагра и предотвратяване на хронични състояния. Изчакайте, докато последният пристъп на подагра завърши, преди да започне лечението, тъй като употребата на тези средства по време на пристъп може да влоши или удължи прогресията му. Лечението може да понижи нивата на пикочна киселина, ставните кристали могат да се мобилизират, предизвиквайки нова атака (4,8) .

Продължаването на лечението е най-добрият начин за предотвратяване на бъдещи атаки. Малка, но редовна доза колхицин или нестероидно противовъзпалително лекарство (НСПВС), заедно с едно от урикозуричните лекарства, трябва да се предписват през първите шест седмици до 12 месеца, за да се предотвратят бъдещи атаки (9,11). .

Алопуринолът намалява производството на пикочна киселина в организма, като е много ефективен метод за понижаване нивото на пикочна киселина в кръвта. Действа чрез инхибиране на ксантиноксидазата, намалявайки окислението на ксантин и хипоксантин. Понастоящем алопуринолът е стандартната поддържаща терапия. Лечението ще започне с ниска доза в началото и дозата постепенно ще се увеличава с времето (1,12). Може да причини стомашно-чревни нарушения (епигастриална болка, гадене, диария), екзема, васкулит, левкопения, нарушена чернодробна и бъбречна функция.

Пробенецидът действа върху бъбреците, като инхибира тубуларната реабсорбция на пикочна киселина, благоприятствайки елиминирането й от организма (1,10). По време на лечението се препоръчва да се консумират най-малко 2 литра течности на ден, за да се предотврати образуването на пикочни бъбречни камъни (9,12). По време на терапията с пробенецид могат да се появят редица странични ефекти, включително: камъни в бъбреците, гадене, стомашно-чревни разстройства, дразнене на стомашната лигавица, обрив, алергични кожни реакции, главоболие (9) .

Сулфинпиразон инхибира тубулна реабсорбция на пикочна киселина. Той има по-силни урикозурични ефекти от пробенецида, но е по-токсичен. Неблагоприятните ефекти включват стомашно-чревно дразнене (язва или кръвоизлив), алергични кожни реакции, депресия на костния мозък (1) .

Съвременна фармакотерапия на подагра

Съвременната подагра фармакотерапия се основава на употребата на нови фармакологично активни агенти, които наскоро бяха въведени в терапията или които все още са в различни етапи от клинични изпитвания.

фебуксостат

Той е одобрен от FDA (Food and Drug Administration) през 2011 г. за използване при подагра, като първото ново лекарство, пуснато на пазара от 40 години за лечение на това заболяване (13). Той е селективен непуринов инхибитор на ксантиноксидазата, с намалено производство на пикочна киселина в организма (14,15). Той действа чрез неконкурентно блокиране на центъра на птерин молибден, който е активното място на ксантиноксидазата. Инхибира както окислената, така и редуцираната форма на ксантиноксидаза и като такъв фебуксостатът не може лесно да бъде изместен от мястото на птериновия молибден (14) .

Особено е показан при пациенти с подагра, които имат проблеми с бъбреците едновременно или ако терапията с алопуринол има тежки странични ефекти. Може да се използва при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане (14,16). Терапията започва с ниска доза, която ще се увеличи, ако нивата на пикочна киселина останат високи. Може да увеличи серумните трансаминази, гадене, диария, болки в ставите или мускулите (13,14) .

Лесинурад

Той е одобрен от FDA за клинична употреба през декември 2015 г. (17). Той е селективен инхибитор на бъбречния транспортер на пикочна киселина URAT1, като по този начин инхибира реабсорбцията на пикочната киселина и увеличава бъбречната екскреция, като по този начин намалява нейното серумно ниво. Той също така инхибира протеина OAT4, който е свързан с хиперурикемия, причинена от употребата на диуретици. Той също така има умерено ензимно индуциращо действие (чрез семейството на цитохромите CYP3A4) (17,18) .

При доза от 200 mg дневно като единична доза е показан в комбинация с инхибитор на ксантин оксидаза за лечение на хиперурикемия при възрастни с подагра, при които не е постигнато адекватно намаляване на серумната пикочна киселина само след терапия с инхибитор на ксантиноксидазата ( 19.20). По време на лечението могат да се появят следните нежелани реакции: повишен креатинин в кръвта, гастроезофагеален рефлукс, камъни в бъбреците, нарушения на сърдечния ритъм, реакции на свръхчувствителност, главоболие. Правилната хидратация на пациента е необходима за предотвратяване на нефролитиаза (17,18). .

расбуриказа

Това е рекомбинантна уратна оксидаза, използвана като уролитичен агент за профилактика и лечение на индуцирана от химиотерапия хиперурикемия (21). Клиничните проучвания показват, че след продължително приложение се получават значителни намаления на плазмените концентрации на пикочна киселина (22). От друга страна, има значителна регресия на кичурите на пръстите, което предполага, че голяма част от уратните отлагания могат да бъдат мобилизирани чрез продължителна терапия с расбуриказа (23) .

Съобщава се за широк спектър от нежелани реакции, най-честите от които са: диария, язви по устните, езика и устата, затруднено преглъщане, коремна болка и стомашно-чревен дискомфорт, промени в цвета на изпражненията, промени в цвета на кожата., възбуда, зрителни смущения (21) .

Пеглотиказа

Това е рекомбинантна уриказа, подобна на тази на свинете (24,25). Подобно на расбуриказата, той метаболизира пикочната киселина до алантоин. Това помага да се намали рискът от валежи, тъй като алантоинът е пет до десет пъти по-разтворим от пикочната киселина.

За разлика от расбуриказата, пеглотиказата се пегилира, за да увеличи полуживота от около осем часа на десет или дванадесет дни и да намали имуногенността на чуждия протеин. Тази модификация позволява прилагане само веднъж на всеки две до четири седмици, което прави това лекарство подходящо за дългосрочно лечение на подагра (1,26). Обикновено се дава на всеки две седмици чрез интравенозна инфузия.

Нежеланите ефекти, свързани с терапията с пеглотиказа, са: гадене, повръщане, запек, болка в гърдите и гърлото, дразнене в носа, кашлица, затруднено преглъщане, горещи вълни, зачервяване на кожата, обрив, главоболие, умора, натъртване на мястото на инжектиране, алергични реакции, остри пристъпи на подагра (24) .