Ефект при болкотерапия на опиоиди като болкоуспокояващи

Голям брой болкоуспокояващи, направени от опиум, както и синтетични опиоиди, са много ефективни в терапията на болката. U

Това е интересно и от гледна точка на културната история Лекува опиум е от днешното производство на Лекарства за болка незаменим. Но също така и голям брой болкоуспокояващи, получени от тях синтетични опиоиди предложи на пациентите такъв днес силен ефект във вашия Болкотерапия. В момента изследванията разработват ново поколение опиоидни аналгетици, които могат едновременно да се свързват с няколко опиоидни рецептора с висок афинитет. С този нов профил на действие човек иска да може да постигне допълнителни аналгетични ефекти и по-малко странични ефекти. Поради проблема със зависимостта, особено важно за общопрактикуващите лекари е да вземат предвид психологическите фактори при пациентите, когато предписват опиоидни аналгетици.

Опиум и морфин

Използването на опиум като обезболяващо лекарство вече се споменава в асирийските писания от 7 век пр. Н. Е. Описано в пр.н.е. Изсушеният млечен сок (опион) от неузрелите плодове на Papaver somniferum съдържа над 40 алкалоида, от които между 3–23% морфин (Μορϕευζ = гръцки бог на съня) като най-важния опиев алкалоид.

Името се връща към фармацевта F. W. Sertürner, който инициира алкалоидна химия с изолирането на морфин. Морфинът и опиоидите развиват своите аналгетични ефекти чрез така наречените опиоидни рецептори. По този начин обаче се появяват седативен, респираторен депресивен, антитусивен, еуфоричен, дисфоричен, миотичен и антидиуретичен ефект.

Ако първоначално опиоидите са били наричани централно ефективни болкоуспокояващи, това вече не може да се поддържа поради периферните опиоидни рецептори в чревните мускули и най-вече поради образуването им в възпалените тъкани.

Морфинът и опиоидите развиват своя ефект като болкоуспокояващи чрез така наречените опиоидни рецептори.

Опиоидните рецептори се предлагат в 3 подтипа и медиират вече споменатите ефекти. Фактът, че е възможно да се открият тези рецептори във всички гръбначни животни, доведе до интензивно търсене на собствените (ендогенни) лиганди на тялото, тъй като не можеше да се предположи, че тази рецепторна система трябва да бъде създадена за определени растителни съставки. От 70-те години нататък са открити редица пептидни семейства, които са силно свързани с морфиновите рецептори.

В момента се прави разлика между три групи опиоидни пептиди, които стимулират най-много следните рецептори:

Ендорфини β-ендорфин μ рецептор
Dynorphine Dynorphin A κ рецептор
Enkephaline Met-Enkephalin δ рецептор

Морфинът е стандартът за опиоидни болкоуспокояващи и може да бъде разделен на умерено силни, силни и много силни опиоиди.

Обезболяващи опиоиди → Опиоиди със средна якост

Опиоидите със средна якост включват

Трамадол (1/10 аналгетична ефективност в сравнение с морфин),
Кодеин (1/10),
Дихидрокодеин (1/6),
Петидин (1/8) и
Декстропропоксифен (1/20).

Трамадол включва както опиоидни, така и неопиоидни компоненти, като последният вероятно се дължи на освобождаването на серотонин и инхибирането на обратното поемане на серотонин и норепинефрин. По-ниският аналгетичен ефект (1/10) в сравнение с морфина също се придружава от по-ниска респираторна депресия, задържане на урина, запек и пристрастяване, но по-високите дози не могат да доведат до по-силна аналгезия. Трамадол представлява транс-рацемат.

В Кодеин фокусът е върху антитусивния ефект, с метилиране на фенолната ОН група, предпазваща от конюгиращи ензими. Морфинът се освобождава чрез деметилиране в черния дроб, така че кодеинът може да се разглежда като пролекарство на морфина. Не може да се постигне аналгетичен ефект с кодеин при хора, които нямат необходимото ензимно оборудване (около 10% от населението).

Комбинации от кодеин с парацетамол могат да бъдат намерени в редица смесени аналгетици, често допълнително с пиразолови аналгетици. Такива смесени препарати изглежда благоприятстват злоупотребата с продължителна употреба, която впоследствие може да доведе до аналгетична нефропатия. От друга страна, острото приложение в случай на силна болка с възпаление, заедно с ацетилсалицилова киселина, може да се счита за много ефективен метод.

Чрез хидрогениране на двойната връзка кодеинът може да се превърне в полусинтетичен Дихидрокодеин да се формира, което се характеризира с по-висока сила и може да се счита за стандартен препарат за умерена болка.

Петидин има "частична структура на морфина" и не е опиоиден аналгетик от първи избор поради някои недостатъци. Кратката продължителност на действие (2-3 часа) и метаболитът норпетидин, който се образува в малки количества в черния дроб чрез деметилиране, има конвулсивен и халюциногенен ефект и има много дълъг полуживот от около 15 до 20 часа (риск от натрупване), не са значителни недостатъци.

Декстропропоксифен е само част от смесените аналгетични препарати. Той се деметилира в черния дроб до норпропоксифен, което с полуживот около 30 часа създава риск от натрупване.

Обезболяващи опиоиди → силни опиоиди

В допълнение към морфина, силните опиоиди включват частично синтетичните, по-ефективни обезболяващи хидроморфон (х 7,5) и оксикодон (х 2).

И в двете съединения С-6 карбинолната функция вече не присъства, но присъства като карбонилна функция. Това е важно, доколкото при морфин и полусинтетични опиоиди със свободна алкохолна група при С-6, глюкуронирането на този карбинол осигурява метаболити, които могат да проникнат през кръвно-мозъчната бариера без предварително деконюгация и са аналгетични поради високия афинитет към μ-рецепторите.

При пациенти с нарушена бъбречна функция, екскрецията на "С (6) -О-глюкуронид" може да бъде нарушена и да причини натрупването му. В такъв случай корекцията на дозата е от съществено значение. С хидроморфон и оксикодон не могат да се образуват С (6) -О-глюкурониди, поради което тяхното използване е възможно и при пациенти с бъбречна недостатъчност.

Метадонът и пиритрамидът представляват частични структури на морфина, като метадонът представлява рацемична смес поради центъра на асиметрия. От двата антипода само (-) - изомерът развива аналгетичен ефект, който надвишава този на морфина с фактор четири, (+) - антиподът е неефективен.

Метадонът също има проблем с метаболитите, които продължават дълго време (до 75 часа), които представляват значителен риск от натрупване. В контекста на заместителната терапия трябва да се подчертае фактът, че метадонът потиска симптомите на отнемане при наркоманите.

Поради своята молекулярна структура, пиритрамидът принадлежи към метадоновата група и има приблизително същата аналгетична сила като морфина (3/4), въпреки че страничните ефекти са малко по-слабо изразени.

Връзки структура/ефект

Въз основа на морфина като модел вещество, най-важните структурни елементи за опиоидни ефекти представляват следните свойства:

стерично фиксирана, ароматна система
това като заместител на четвъртичен въглероден атом
S конфигурация на тази четвърт. С атом
основен азотен атом на разстояние 2 въглеродни атома до кварта. център

Ако се спазва това „правило“, може да се постигне намаляване на молекулярната структура до петидиновата или метадоновата група чрез последователно „отслабване“ на морфиновата молекула.

Обезболяващи опиоиди → Много силни опиоиди

Изключително ефективният фентанил (около 100 пъти по-силен от морфина) няма опиоидна частична структура, но е получен от невролептици. Поради краткия си полуживот в плазмата (приблизително 30 минути), преди това се използва в комбинация с невролептици за невролептаналгезия.

лепенка. Много значителен напредък в терапията с опиоидна болка беше въвеждането на трансдермални терапевтични системи (fentanyl TTS пластири), при което непрекъснатото, бавно освободено действие на аналгетика (чрез контролна мембрана) води до кожно депо. Огромното предимство на това приложение е, че мазилката трябва да се сменя само на всеки 72 часа.

Използването на различни размери на пластира позволява да се контролират количествата за доставка (10cm2 ≡ 25μg фентанил, 20cm2 ≡ 50μg, 30cm2 ≡ 75μg и 40cm2 ≡ 100μg на час). Алфентанил, суфентанил и ремифентанил са допълнителни разработки на фентанил и се използват само при периоперативна аналгезия.

Опиоидите като болкоуспокояващи и частични опиоидни агонисти с агонистични или антагонистични ефекти при терапия на болката

Бупренорфинът е частичен агонист на μ- и κ-рецептора с аналгетичен ефект около 30 пъти по-силен от морфина. Поради звънчестата крива доза/ефект, само намаляване на ефекта се постига след достигане на максималния ефект чрез увеличаване на дозата.

Поради изключително силния афинитет към μ-рецептора, той може да бъде изместен с трудност само от налоксон; в случай на респираторна депресия трябва да се прилага доксапрам, който стимулира дишането директно. Трябва да се подчертае, че бупренорфинът почти не причинява запек и мускулът на сфинктера Оди (мускул на сфинктера) също не е свит.

Налбуфинът е антагонист на μ-рецептора и κ-рецепторен агонист. Това е безопасен опиоид, главно поради депресията на долните дихателни пътища в педиатрията.

Литература:

Ramírez-Maestre C, Reyes-Pérez Á, Esteve R, López-Martínez AE, Bernardes S, Jensen MP. Рецепта за лекарства за опиоидна болка за хронична болка в центровете за първична помощ. Ролите на приемането на болката, интензивността на болката, депресивните симптоми, катастрофирането на болката, пола и възрастта. Int J Environment Res Public Health. 2020; 17 (17): E6428. Публикувано 2020 г. на 3 септември. Doi: 10.3390/ijerph17176428

Günther T, Dasgupta P, Mann A, et al. Насочване към множество опиоидни рецептори - подобрени аналгетици с намалени странични ефекти?. Br J Pharmacol. 2018; 175 (14): 2857-2868. doi: 10.1111/bph.13809