Целеви терапии в храносмилателната онкология - Swiss Medical Review
обобщение
Целевите терапии са нови молекули, наскоро достъпни за онколога. Тези лекарства имат целенасочено действие на етап клетъчно развитие и пречат на вътреклетъчната сигнализация. Понастоящем най-широко използваните терапевтични цели са епидермалният растежен фактор (EGF) и васкулоендотелният растежен фактор (VEGF). Тяхната модулация чрез целенасочени терапии осигурява значителни резултати по отношение на общата преживяемост или преживяемостта без прогресия при много напреднали или метастатични храносмилателни рак, като колоректален рак, рак на стомаха, стомашно-чревни стромални тумори или карцином хепатоцелуларен. Благодарение на техния специфичен начин на действие, лесното им администриране и добрата им толерантност, в бъдеще те вероятно ще бъдат избраните оръжия за „а-ла-карт” лечение на патологии, които досега са били огнеупорни.
Въведение
Терминът "целенасочена терапия" се използва за обозначаване на някои от новите молекули, налични, наред с други, в онкологичния терапевтичен арсенал, които се намесват по относително целенасочен начин в клетъчната биология. Тези молекули, разработени благодарение на нашите все по-фини познания за клетъчната сигнализация на тумори, са добавени и интегрирани в конвенционалните химиотерапии. Сред тях откриваме вещества, които действат извън раковата клетка (моноклонални антитела, разпознаваеми по наставката им „–mab”) и други, които действат в самата клетка (малките молекули в „–ib») Механизмът им на действие, както и техният опростен начин на приложение и профилът на страничните им ефекти ги накараха бързо да приемат терапии; тази статия ще описва подробно използването на някои от тези молекули в храносмилателната онкология.
Действие на молекулярно ниво: вътреклетъчни сигнални пътища
На клетъчно ниво няколко сигнални пътя регулират разпространението, миграцията и диференциацията на различни клетъчни типове. В здрава клетка тези сигнални пътища са силно регулирани от вътреклетъчната и извънклетъчната среда и тяхното активиране може да се осъществи само при много специфични условия; обикновено свързването на извънклетъчния лиганд с мембранния рецептор ги активира. В туморната клетка тази регулация е променена. Например, някои мутации могат да доведат до спонтанна активност на рецептора, дори в отсъствието на неговия лиганд; По същия начин е възможно раковите клетки директно да свръхекспресират лиганда, отговорен за активирането на неговия път на пролиферация.
Тези сигнални пътища представляват терапевтичните цели на целевите лечения. По принцип моноклоналните антитела (СА) предотвратяват взаимодействието на лиганд с неговия рецептор (чрез свързване с лиганда или чрез директно блокиране на рецептора) и следователно активирането на сигналната каскада надолу по веригата от последния. Малки молекули като инхибитори на тирозин киназа (TKI), от друга страна, работят вътре в клетката, като директно блокират рецепторните сигнални пътища. По нагледен начин можем да считаме, че те улавят „предавателния вал“ на сигнала.
В храносмилателната онкология през 2011 г. два пътища бяха насочени главно от наличните ACs и TKI: този на епидермалния растежен фактор (EGF), от една страна, и този на васкулоендотелния растежен фактор (VEGF), от друга. Тези два пътя, както и молекулите, които им пречат, ще бъдат описани подробно по-долу. Тези молекули, тяхната терапевтична цел и клиничните показания са обобщени в Таблица 1. Трябва също да споменем протеинкиназа, участваща в клетъчния растеж, пролиферация и оцеляване, наречена бозайникова мишена на рапамицин (mTOR), някои инхибитори от които сега са установени да бъдете ефективни. място в храносмилателната онкология.
Основни молекули, известни като „насочена терапия“, използвани в храносмилателната онкология
Път на епидермалния растежен фактор
EGF е един от семейството растежни фактори, участващи в развитието и нормалната функция на различни органи. Четири повсеместни мембранни рецептора, наречени ErbB или HER, регулират действието на EGF. Без тях не може да се осъществи нормалното развитие на епителните структури на кожата, белия дроб, панкреаса, стомашно-чревния тракт или ЦНС; И обратно, свръхекспресията на тези рецептори присъства особено при рак на гърдата, стомаха и дебелото черво. Свързването на EGF с неговия рецептор индуцира - чрез активността на тирозин киназата, присъща на рецептора - богат вътреклетъчен сигнален път и клетъчна пролиферация (Фигура 1). Няколко мутации могат да предизвикат свръхактивност на EGF пътя, като например свръхекспресията на EGFR на повърхността на клетката, свръхекспресията на неговия лиганд от раковата клетка или спонтанната активност на рецептора в клетката.
EGFR: рецептор за епидермален растежен фактор; VEGFR: васкулоендотелиален растежен фактор рецептор; TK: тирозин киназа.
Моноклонални CAs като цетуксимаб (Erbitux) и панитумумаб (Vectibix) се прикрепят към извънклетъчния домен на EGF рецептора и по този начин предотвратяват свързването на лиганда; те селективно се свързват с HER1 рецептора (наречен EGFR) и запушват естественото място на свързване на EGF. 1 Поради това те предотвратяват клетъчната пролиферация и също така индуцират интернализация и недоекспресия на HER1. EGFR се изразява силно в кератиноцитите на базалната мембрана на епидермиса (в по-малка степен в еккринните и мастните жлези). Върху кожата нейните функции включват стимулиране на пролиферацията на кератиноцити и осигуряване на тяхното оцеляване. По този начин анти-EGFR терапиите причиняват кожна токсичност, систематично, но с променлив външен вид и значение (обрив, ксероза, увреждане на ноктите, увреждане на космения фоликул и др.). Клинично най-честият им страничен ефект е акнеичен обрив (75% от случаите). Този обрив рядко ограничава продължаването на лечението с обичайните дози и дори е доказано, че има значителна корелация с отговора на лечението.
Други странични ефекти на анти-EGFR включват астения, главоболие, електролитни нарушения, нарушение на функцията на щитовидната жлеза или диария, гадене или повръщане.
Напоследък е доказано, че трастузумаб (Herceptin), вече използван при HER2-позитивен рак на гърдата, е ефективен при подгрупа пациенти с рак на стомаха, експресиращ HER2 (което е друг EGF рецептор).