Автозомно доминиращо поликистозно бъбречно заболяване

Кьн, Волфганг; Валц, Герд

Обобщение
Автозомно доминиращо поликистозно бъбречно заболяване
Въведение: Автозомно доминиращата поликистоза на бъбреците (ADPKD) е едно от най-честите наследствени заболявания, засягащо 4 до 6 милиона пациенти по целия свят. Мутациите в гените PKD1 или PKD2 водят до бъбречни кисти, които причиняват бъбречна недостатъчност в краен стадий за период от 50 години. Методи: Селективен преглед на литературата. Резултати: ADPKD е системно заболяване с множество извънбъбречни прояви, включително интракраниални и аортни аневризми, клапни аномалии, дивертикулоза и кисти в черния дроб и панкреаса, както и бъбречни усложнения като хипертония, синдроми на хронична болка, образуване на зъбен камък, и инфекция, кръвоизлив или разкъсване на кисти, всичко това трябва да се има предвид Дискусия: Доскоро терапията се състоеше от антихипертензивно лечение и лечение на усложнения. В края на 2006 г. бяха въведени фармакологични лечения, насочени към забавяне на прогресията на ADPKD, получени от успешни лечения при животински модели.
Dtsch Arztebl 2007; 104 (44): A 3022-8
Ключови думи: поликистозна бъбречна болест, молекулярна медицина, генетична мутация, бъбречна недостатъчност, диагноза, диференциална диагноза

Кистозни инфекции
Инфекцията на единични кисти е често усложнение на ADPKD. Тъй като кистите обикновено нямат връзка с пикочните пътища, кистните инфекции могат да доведат до откриване на стерилна урина. Е. coli и други грам-отрицателни микроби са сред най-често срещаните патогени, както при типичните инфекции на пикочните пътища. Въпреки това, някои антибиотици, особено аминогликозидите, проникват слабо в кистите и не постигат достатъчна концентрация в течността на кистата (9). В клиничната практика хинолоните са предпочитани, тъй като имат добра пенетрантност на кистата. Лечението на рецидивиращи или консервативно неконтролируеми инфекции е трудно. Инфектираните кисти често не могат да бъдат локализирани със сигурност рентгенологично, така че понякога е необходима нефректомия. Нефролитиазата се среща при 20 до 30% от пациентите с ADPKD. Често слабостта с ниска концентрация и полиурията обаче играят подчинена роля клинично.

Синдром на фон Хипел Линдау
Автозомно-доминантното наследяване на синдрома на Von Hippel-Lindau (VHL) се характеризира с комбинация от хемангиобластоми - особено в ретината и малкия мозък -, бъбречно-клетъчни карциноми и случайна поява на фохромоцитоми (12). В ранните етапи могат да се появят предракови кисти на бъбреците, които водят до уголемяване на бъбреците и които могат да бъдат измамно подобни на ADPKD. Ограничение на бъбречната функция не се наблюдава при VHL синдром. Семейната история, която често сочи към тумори в ранния живот, е новаторска, но често се появяват и спонтанни мутации.

Туберозна склероза
Автозомно доминиращата туберкулозна склероза се среща с честота от 1: 5 000 до 10 000 и се причинява от мутации в гена TSC1 или TSC2 (13). По-специално, мутациите на TSC2, който се намира в непосредствена близост до гена PKD1 на хромозома 16, водят до поликистозни бъбречни промени, подобни на ADPKD. Ангиомиолипомите на бъбреците, ангиофибромите, хамартомите на ретината и доброкачествените неврокутанни тумори позволяват диференциацията.

Автозомно-рецесивна поликистоза на бъбреците
Автозомно-рецесивното поликистозно бъбречно заболяване (ARPKD) се основава на мутация в гена PKHD1. Обикновено се проявява перинатално и освен хиперехогенни бъбреци с случайни кортикални кисти се характеризира с белодробна хипоплазия и портална фиброза (1). В отделни случаи диагнозата се поставя само в края на юношеството (e12).

Нефронофтиза
Мутациите в 6 различни гена (NPHP1 до NPHP6) причиняват автозомно-рецесивно заболяване. Характеризира се с образуването на кисти в кортикомедуларния възел без значително разширяване на бъбреците и обикновено води до терминална бъбречна недостатъчност преди 20-годишна възраст (1, 14). Характерни са многобройни извънбъбречни прояви като пигментозен ретинит, церебеларна атаксия, окуломоторна апраксия и хепатомегалия (таблица).

Медуларна кистозна бъбречна болест
Автозомно доминиращо медуларно кистозно бъбречно заболяване (MCKD) се причинява от мутации в MCKD1 или MCKD2 (протеин Tamm-Horsfall); все още не е известна генната мутация на хромозома 1q21, на която се основава MCKD1. Тъй като терминалната бъбречна недостатъчност настъпва на възраст между 30 и 60 години, често е трудно да се разграничи това заболяване от ADPKD. Въпреки това, 95% от всички ADPKD заболявания са отговорни за това (15, 16). PKD1 и PKD2 са разположени на хромозоми 16 и 4 и кодират двата протеина полицистин-1 и полицистин-2. Полицистин-1 е голям, закопчан с мембрана протеин с около 4330 аминокиселини (14, 15, e13). Точната му функция е неизвестна. Полицистин-1 взаимодейства с полицистин-2 (e15, 16). Полицистин-2 е калциево пропусклив йонен канал от семейство TRP (16) и е разположен както върху плазмената мембрана, така и в ендоплазмения ретикулум (ER). В ER насърчава изпразването на запасите от калций на ER след стимулиране на рецепторите в плазмената мембрана (e17).

PKD1/PKD2 нокаут уста
Експериментите с делеция („нокаут“) при мишки показват значението на PKD1 и PKD2 в патогенезата на ADPKD (17, 18, e18–21). Интересното е обаче, че само хомозиготни животни развиват болестта, докато хетерозиготните животни показват относително незабележим ход (e18). Противоречието на човешката болест се обяснява с така наречената теория за два удара (18, 19). След това - подобно на туморни супресорни гени - мутация на зародишна линия първо се наследява от един родител (Фигура 1). Само тръбните клетки, в които се появява втора, соматична мутация, имат потенциал да образуват кисти. Тази теория може да обясни защо само около 1% от всички нефрони развиват кисти.

Цилиарна хипотеза за образуване на киста
Почти всички клетки на бозайници имат реснички. Хипотезата на ресничките (20) възникна преди повече от 10 години с анализа на мишката с кистозна оркка („поликистозна бъбречна мишка на Oak Ridge“). Този модел на мишка носи мутация в основен цилиарен протеин (21). Деформацията на моноцилиите от поток течност води до увеличаване на вътреклетъчната концентрация на калций в тубуларните клетки (22, e22) (Фигура 2). Ако полицистин-1 е мутирал или полицистин-2 е инхибиран, това повишаване на калция не настъпва (e23). Смята се, че полицистиновият комплекс образува механосензор, който се активира от цилиарното движение. Остава неясно кои клетъчни програми се задействат от това. Първите открития показват, че ресничките са важни за пространственото подреждане на тубуларната епителна клетка.

Конфликт на интереси
Д-р Кьн е получавал лекционни такси от Novartis. Проф. Валц е ръководител на клиничното изпитване (LKP) в проучването, проведено от компанията Novartis за ефективността на Certican при ADPKD и работи като консултант на Novartis.

Дати на ръкописи
Взето: 5 март 2007 г., преработена версия приета: 10 юли 2007 г.