Антихолинергична експозиция Разпознаване, анализ и минимизиране на PZ - Pharmazeutische Zeitung
| Естер Кизел |
| Ивон Пудриц |
| 10.02.2019 8:00 ч. |
Когато се оценява антихолинергичното натоварване, е необходимо да се вземат предвид всички лекарства, които пациентът използва./Снимка: Adobe Stock/PhotoSG
По време на консултацията по-възрастната клиентка, г-жа Майер, се оплаква от болка в устата и че не може да я овладее въпреки различни домашни средства и препоръки от нейните лекари. Тя пита дали аптеката все още има идея да подобри симптомите си.
Друга пациентка е 23-годишната г-жа Круг, която идва в аптеката с проблеми със зрението. По време на разговора се забелязва, че зениците й са необичайно големи. Г-жа Круг казва, че току-що се е върнала от круиз вчера.
Г-н Шулце, от друга страна, е 88-годишен, добре познат клиент. Съпругата му съобщава в аптеката, че през последните седмици той става все по-объркан и дезориентиран. Тя не знае дали може да остане у дома сама с него и е отчаяна, защото нещата внезапно тръгнаха надолу със съпруга й (казуси от Реф. 1-3).
По-нататък тези примери за пациенти се разглеждат по-подробно и се обяснява предисторията на антихолинергичните лекарства.
Фармакология на антихолинергиците
Лекарствените вещества с антихолинергичен принцип на действие са фармакологично ефективни при болестта на Паркинсон, конвулсивни разстройства, депресия и други заболявания. Освен това има многобройни други лекарства, които са ефективни на ниво невротрансмитер без предимно антихолинергичен активен принцип и по този начин могат да причинят антихолинергични странични ефекти. Общо се казва, че повече от 600 лекарства имат антихолинергични ефекти (4).
Ацетилхолинът като централно и периферно вещество на тялото има многобройни физиологични ефекти в тялото, които в зависимост от заболяването и лекарството могат да бъдат желани, но и нежелани. Ацетилхолинът се съхранява във везикули в нервните окончания. След активиране на съответния неврон, ацетилхолинът се освобождава и след това се свързва както с мускаринови (подтипове M1 до M5), така и с никотинови рецептори (5, 6). Наблюдава се бързо разграждане от специфичната ацетилхолинестераза и неспецифичната псевдохолинестераза.
Постоянно сухи очи и проблеми със зрението? Може би това е лекарството./Снимка: Shutterstock/fizkes
Никотиновите рецептори са лиганд-затворени йонни канали. Те се намират главно в невроните на централната нервна система (ЦНС) и ганглиите, както и в нервно-мускулната крайна плоча (5, 6).
Мускариновите рецептори, от друга страна, са рецептори, свързани с G протеини, които са разделени на пет подтипа. М1 рецепторите се намират главно в невронните структури (ЦНС, ганглии) и регулират невротрансмисията, М2 рецепторите, особено на сърцето (понижаване на сърдечната честота) и М3 рецепторите на гладката мускулатура (свиване) и на екзокринните жлези (секреция). М4 рецепторите се намират главно в предния мозък, хипокампуса и стриатума. Вие участвате в процеса на болка; тяхната по-нататъшна физиологична функция все още не е ясно изяснена. М5 рецепторите също се намират главно в ЦНС. Смята се, че те са важни за вазодилатацията на церебралните артериоли и освобождаването на допамин в стриатума (5, 6).
Повечето антихолинергични лекарства се свързват неселективно с всички рецептори. Само специално разработени урологични лекарства като дарифенацин и солифенацин са (относително) селективни антагонисти на М3 ацетилхолиновите рецептори (6). Таблица 1 показва най-важните ефекти на антихолинергичните вещества върху различни органи.
| светлина | средно | тежък | |
| Област на устата и гърлото | Суха уста | смущаващо сухота в устата, проблеми с говоренето, намален апетит | Затруднено дъвчене, преглъщане, говорене, увреждане на лигавицата, заболявания на зъбите и венците, недохранване |
| око | леки зрителни нарушения поради дилатация на зеницата, чувствителност към светлина, сухо око | Нарушения на настаняването, изразени зрителни нарушения | повишен риск от падане, атака на глаукома, особено при съществуваща тесноъгълна глаукома |
| Стомашно-чревния тракт | намалена перисталтика и секреция в стомашно-чревния тракт, забавяне на изпразването на стомаха, запек | тежък запек, илеус, променена абсорбция на лекарства | |
| Пикочни пътища | Микционно разстройство | Задържане на урина, инфекция на пикочните пътища (в резултат) | |
| сърце | повишен пулс | Нарушения на проводимостта, тахиаритмии, сърдечна недостатъчност, пристъп на ангина пекторис | |
| кожата | намалено изпотяване | Сухота на кожата | нарушена терморегулация до хипертермия |
| ЦНС | Сънливост, слабост, лека амнезия, затруднена концентрация | Вълнение, безпокойство, объркване, нарушена памет | тежко безпокойство, дезориентация, възбуда, халюцинации, делириум, мускулни потрепвания, хиперрефлексия, гърчове, тежки когнитивни нарушения, централен антихолинергичен синдром |
Въпреки че антихолинергичните ефекти засягат всички пациенти, по-възрастните хора са особено засегнати, тъй като те са по-чувствителни към антихолинергичните странични ефекти от по-младите хора (8, 9). В допълнение към възрастово зависимо намаляване на холинергичното предаване, съответните лекарства също се екскретират по-бавно с намален метаболитен капацитет и по-бавно елиминиране (8, 9). В допълнение, кръвно-мозъчната бариера става по-пропусклива с възрастта, така че могат да се появят по-високи концентрации на лекарства в централната нервна система (10).
Водопадите са едно от най-важните събития за възрастните хора./Снимка: Adobe Stock/toa555
По-специално централните странични ефекти като зрителни нарушения, объркване и тремор могат да увеличат риска от падания (8). Други сериозни странични ефекти включват тахиаритмии, халюцинации, когнитивни нарушения и делириум (8). Други странични ефекти като сухота в устата, запек и задържане на урина обикновено не са клинично сериозни, но могат значително да повлияят на качеството на живот на отделния пациент (8). Различни проучвания предполагат повишен риск от падания, когнитивно влошаване и делириум с повишен антихолинергичен товар при по-възрастни пациенти (11-15).
Откриване на антихолинергичния товар
Антихолинергичната експозиция е сумата от антихолинергичната активност на всички лекарства при пациент. Обикновено се взема предвид броят на лекарствата, но също така и силата на антихолинергичната активност на отделните активни съставки.
Антихолинергичното натоварване на пациента може да бъде измерено по различни начини. Най-често срещаният вариант е разделянето на лекарствата на категории без, леко, средно и силно антихолинергично натоварване, които са оценени с 0 до 3 точки (Таблица 2). Ако сега се изчисли антихолинергичното натоварване на пациент, резултатите от отделните лекарства се добавят, за да се получи общият резултат на пациента.
Повечето изследвания следват предложението на Бустани и колегите му да търсят алтернативи с по-ниско антихолинергично натоварване от оценка 3 или по-висока (13). Ако преминаването към други лекарства не е възможно, се препоръчва да се обмисли намаляване на дозата и пациентът да се проследява за антихолинергични странични ефекти.
| Аклидиниум (инх), алпразолам, ампицилин, арипипразол, азенапин, атенолол, азатиоприн, баклофен, беназеприл, бетаксолол, бисакодил, бромокриптин, бупропион, каптоприл, клекоксиб, цетиризин, клакоксипопрамид, цетиризин, кларилоксипрамид, цетиризин, калциклопипрамид, цетиризин, калциклоприн, цетиризин деслоратадин, дексаметазон, декстрометорфан, диазепам, дигитоксин, дигоксин, дилтиазем, dimetindene, дипиридамол, домперидон, доксиламин, ентакапон, есциталопрам, еторикоксиб, фамотидин, фентанил, flamotidine, fentamepazine, fluxo-uramupamine, gentametinepyramup, flunoszemepazine, flunoszemepoxamine, flunoszemepox, flunoszemepox, flunos (инх), гуайфенезин, хидралазин, хидрокортизон, ипратропиум (инх), изосорбид динитрат, изосорбид мононитрат, кеторолак, лансопразол, левоцетиризин, леводопа, литий, лоратадин, лоразепам, метформоламинол, метокарбеламин, Naratriptan, нифедипин, оксазепам, оксикодон, палиперидон, панкурониум, перфеназин, фенобарбитал, Пиперацилин, прамипексол, преднизолон, преднизон, прометазин, псевдоефедрин, хинидин, рисперидон, ротиготин (пластир), селегилин, сертралин, суматриптан, темазепам, тиотропиум (инх), трандолаприл, тразодон, триазинолон, триазолофлаф Варфарин, зипразидон, золмитриптан | Амантадин, Карбамазепин, Циметидин, Халоперидол, Лоперамид, Локсапин, Мапротилин, Метадон, Оланзапин, Опипрамол, Оксарбазепин, Пароксетин, Петидин, Пимозид, Кветиапин, Ранитидин, Теофилин, Трамадол | Амитриптилин, атропин, хлорфенирамин, клемастин, кломипрамин, клозапин, ципрохептадин, darifenacine, дименхидринат, дифенхидрамин, доксепин, фезотеродин, флавоксат, хидроксизин, имипрамин, левомепромазин, tybutynine, пропиламин, solybutynine, oxybutyramine, prodriptylamine, proclutynine, throcytide, тиоцианат, oxybopolizidine, про-triptylidine, prodriptylamine, про-phenadrin, oxybutylamine, про-riptylin, prodriptylin, prophenylamine, ципрохептадин, Толтеродин, трихексифенидил, тримипрамин, троспий |
Разделянето на категории пренебрегва важни фактори като приетата доза и честотата на приема. Един метод, който отчита приетата доза, е индексът на лекарствената тежест (DBI) (16). За да се изчисли DBI, в допълнение към взетото лекарство, включително дозата (D), се изисква разрешената минимална дневна доза (δ). DBI на антихолинергичното лекарство се изчислява, като се използва следната формула:
Това води до стойност от 0,5 до 1 в разрешения диапазон на дозиране за всяко антихолинергично лекарство или 0 до 0,5, ако не е достигната разрешената минимална доза. За изчисляване на общия DBI се добавят стойностите на отделните лекарства. За съжаление понастоящем няма (публикувана) гранична стойност, над която лекарството трябва да бъде проверено и евентуално променено. Прилагането на DBI изисква повече информация и по-големи изчислителни усилия в сравнение с разделянето на категории.
Обратно към примерите за пациента
Нека се върнем сега към пациентите в аптеката, споменати в началото.
Случай 1: болка в устата
Фармацевтът пита г-жа Maier за настоящите й лекарства и научава, че тя приема оксибутинин и дифенхидрамин, наред с други неща (Таблица 3). Димедрол е предписан от дерматолога, с когото се е консултирала предишната седмица поради болезнената уста. Тъй като тя също приема това, симптомите се влошават. Погледът в устата на клиента показва, че езикът изглежда много сух. Г-жа Майер потвърждава, че в допълнение към болката, тя има много суха уста и пие до три литра вода на ден.
Фармацевтът обяснява на пациента, че антихолинергичните странични ефекти на оксибутинин и дифенхидрамин могат да бъдат причина за сухота и болка в устата. След консултация със семейния си лекар, г-жа Майер спира и двете лекарства и съобщава след няколко седмици, че симптомите й напълно отшумяват.
Сухотата в устата е най-честият периферен страничен ефект на антихолинергичните лекарства и може да окаже значително влияние върху качеството на живот, включително проблеми с говоренето, затруднено хранене и протези (18).
Тъй като оксибутининът е бил използван поради спешна инконтиненция, сега е необходим анализ на риска и ползата от г-жа Maier и нейния лекар за това как да се процедира. Дори ако всички спазмолитични урологични агенти са класифицирани като притежаващи силен антихолинергичен ефект (Таблица 2), по-специфични активни съставки като солифенацин и дарифенацин и кватернерни амониеви съединения като троспиев хлорид могат да имат по-малко странични ефекти.
Като цяло ефектът на всички урологични агенти трябва да бъде внимателно наблюдаван в началото на терапията; Например тоалетна дневник показва колко често пациентът има желание да уринира и отива до тоалетната (19). Продължаването на лечението има смисъл само ако симптомите се подобрят. Нефармакологична алтернатива е обучението за тоалетна и/или използването на подложки за инконтиненция (6).
Промяната на лекарство, богато на странични ефекти, трябва да бъде внимателно обмислена и внимателно приложена./Снимка: Adobe Stock/Ocskay Mark
Случай 2: зрителни смущения
Освен орална контрацепция, г-жа Круг не приема никакви лекарства за постоянно. През последните няколко дни тя не е взела нищо според изискванията. Когато го попитат по-точно за други форми на лекарства като капки за очи, мехлеми или пластири, фармацевтът научава, че й е била дадена мазилка от скополамин срещу болест на пътуването на кораба. Предния ден беше сменила мазилката за последния ден в морето и след това я забрави. Освен това тя не може да изключи възможността да е докоснала очите си с пръсти, след като е залепила пластира. Фармацевтът съветва фрау Круг да свали гипса в аптеката. На следващия ден тя съобщи, че зрителните проблеми са напълно намалели.
Смята се, че случайният трансфер на скополамин в окото е причинил локалния антихолинергичен ефект върху окото. Въпреки това, антихолинергичните лекарства, приемани системно, също могат да причинят странични ефекти в окото. Тук трябва да се споменат преди всичко разширени зеници, сухота в очите, замъглено зрение и повишено вътреочно налягане (8).
При пациенти с тесноъгълна глаукома, разширението на зеницата, причинено от антихолинергици, може дори да доведе до остър пристъп на глаукома. Следователно нелекуваните тесноъгълни глаукоми са противопоказание за употребата на антихолинергици (20). Докато по-често срещаната форма на глаукома с отворен ъгъл не би трябвало да представлява проблем, особено при пациенти с тесноъгълна глаукома или предишен пристъп на глаукома, консултация с офталмолог е необходима преди употребата на антихолинергични лекарства (20).
Случай 3: нарастващо объркване
Г-жа Шулце казва, че тя и съпругът й, който страда от болестта на Алцхаймер, са ходили на психиатър преди две седмици. Той диагностицира депресия и предписва различни лекарства (Таблица 3). Сега тя трябваше да се обади на спешния лекар сутрин, защото съпругът й беше по-объркан от обикновено през нощта, имаше едновременно халюцинации и беше активен в къщата през цялата нощ и не можеше да заспи. Линейката откара съпруга й в болницата; там е приет в реанимация заради делириум.