Адреналин - Биология
Колко горещо е твърде горещо за живота дълбоко под дъното на океана?
Антибиотици от бактерии
Клетъчна миграция: новооткрита функция на известен протеин
Молекулярен компас за подравняване на клетките
Какво кара листата да стареят през есента
Демокрацията на лешоядите токачки
Околната среда на Ekembo: Хората също живееха в открити пейзажи
| Генетика | Земеделие, горско стопанство и животновъдство
Сортът пшеница е създаден чрез кръстосване на диви треви
Колко горещо е твърде горещо за живота дълбоко под дъното на океана?
адреналин
0,10 mg kg -1 (куче, IV) [2]
адреналин (от лат. обява "към и рен "Бъбрек") също Епинефрин (КРЪЧМА) (епи (гр.) "on"; нефрос (Гр.): "Бъбрек", наречен, е хормон, образуван в надбъбречната медула и пуснат в кръвта при стресови ситуации. Като хормон на стреса, адреналинът медиира повишаване на сърдечната честота, повишаване на кръвното налягане, разширяване на бронхиолите, бързо осигуряване на енергийни резерви чрез разграждане на мазнините (липолиза) и освобождаване и биосинтез на глюкоза. Той също така регулира кръвния поток (централизация) и стомашно-чревната дейност (инхибиране). В централната нервна система адреналинът се появява като невротрансмитер в адренергичните неврони (нервни клетки). Адреналинът медиира ефектите си чрез активиране на G-протеин-свързани рецептори, адренорецепторите.
История на откритието
Френският физиолог Алфред Вулпиан откри първите доказателства за вещество, което се появява в надбъбречната медула и се освобождава в кръвта оттам, което може да бъде оцветено с железен (III) хлорид. Практикуващият лекар Джордж Оливър и физиологът Едуард Алберт Шефер установяват през 1893/94 г., че това вещество трябва да има изключителни фармакологични свойства. Полските физиолози Владислав Шимонович и Наполеон Цибулски постигат същото през 1895 година.
Джон Якоб Абел, който се опита да изолира веществото през 1897 г., му даде името „Епинефрин“. Вдъхновен от работата си, японо-американският химик Джокичи Такамине ги представи в чист вид и ги пусна на пазара от Parke, Davis & Co. под името "Adrenalin". Въпреки че по-късно епинефринът на Абел се оказва артефакт на изолация, името епинефрин все още се използва като синоним на адреналин. [7] [8] През 1904 г. последва химически синтез. [9]
Адреналинът е първият произведен хормон и се определя структурата му. Допълнителни изследвания на адреналина доведоха до другите два ендогенни катехоламина норадреналин и допамин.
Биосинтез и разграждане
биосинтеза
Биосинтезата на адреналин започва от α-аминокиселините L-тирозин или L-фенилаланин. Те се хидроксилират до L-DOPA. След декарбоксилиране до биологично активен допамин се извършва енантиоселективно хидроксилиране до норадреналин, което също може да бъде освободено от надбъбречната медула и също така функционира като предавател в симпатиковите неврони. The н-Метилирането на норепинефрин в крайна сметка доставя епинефрин. Нормалната концентрация на адреналин в кръвта е под 100 ng/l (около 500 pmol/l).
Регулиране на биосинтеза
Биосинтезата и освобождаването на адреналин могат да бъдат контролирани от нервни стимули, хормони или лекарства. Дразненето на нервите насърчава превръщането на L-тирозин в L-допа и на допамин в норепинефрин. Кортизолът, хормонът на надбъбречната кора, насърчава последващото превръщане на норадреналин в адреналин.
Производството на адреналин също може да се регулира чрез механизъм за отрицателна обратна връзка. Нарастващите нива на адреналин са отрицателно свързани с образуването на L-тирозин, така че когато нивата на адреналина се повишат, образуването на L-тирозин се забавя.
Демонтаж
След освобождаването му адреналинът отново се разгражда относително бързо. Плазменият полуживот на адреналин при интравенозно приложение е само една до три минути. Ензимите катехол-О-метилтрансфераза (COMT) и моноаминооксидаза (МАО) участват особено в разграждането на адреналина. Първичният продукт на разграждане метанефрин (виж метанефрин), образуван чрез О-метилиране (COMT), вече няма значителна биологична активност. Метаболизмът до ванилин-манделова киселина и 3-метокси-4-хидроксифенилетилен гликол (MOPEG) е възможен чрез допълнителни, по-специално окислителни, метаболитни процеси, включващи моноаминооксидаза. Тези метаболитни продукти се екскретират с урината в конюгирана (напр. Като сулфати) и неконюгирана форма.
Ефекти
Адреналинът е хормон на стреса и като такъв създава предпоставките за бързо осигуряване на енергийни резерви, които трябва да осигурят оцеляване в опасни ситуации (битка или бягство). Тези ефекти се медиират на субклетъчно ниво чрез активиране на G-протеин-свързани адренорецептори.
Сърдечносъдова система
От особено значение е ефектът на адреналина върху сърдечно-съдовата система. Това включва u. а. увеличаването на централния кръвен обем, което се случва чрез свиване на малки кръвоносни съдове, особено в кожата и бъбреците, чрез активиране на α1-адренорецептори. В същото време се наблюдава медиирано от β2-адренорецептор разширяване на централните и мускулните кръвоносни съдове.
Активирането на β1 адренорецепторите води до повишен сърдечен ритъм (положителен хронотропен ефект), ускорено провеждане на възбуждане (положителен дромотропен ефект), повишена контрактилитет (положителен инотропен ефект) и понижаване на стимулния праг (положителен батмотропен ефект). Тези ефекти подобряват сърдечния дебит и, като свиват малките кръвоносни съдове, спомагат за повишаване на кръвното налягане. След предварително лечение с алфа-блокери, обаче, адреналинът води до парадоксално, терапевтично използвано понижаване на кръвното налягане (обрат на адреналина). Също така много ниски дози адреналин ([10]
Хронично повишените нива на адреналин са свързани с хипертрофия на сърцето.
Гладки мускули, дишане, стомашно-чревен тракт, пикочен мехур
В допълнение към гореспоменатата функция върху сърдечно-съдовата система се наблюдава увеличаване на дишането и временно инактивиране на ненужни процеси, като напр. Б. храносмилането, в контекста на важната функция на стресовия хормон на адреналина. Адреналинът активира β-адренорецепторите и отпуска гладката мускулатура. Това има например обездвижване на стомашно-чревния тракт (инхибиране на перисталтиката) и разширяване на бронхите, за да се улесни дишането (β2-адренорецептори). Адреналинът също може да отпусне матката при бременни жени чрез β2 адренорецептори. От друга страна, адреналинът може да медиира свиване на гладката мускулатура в органи, които експресират предимно α1-адренорецептори. Например, адреналинът води до свиване на сфинктера на пикочния мехур.
Мобилизиране на енергийните резерви
Освобождаването на адреналин от надбъбречната жлеза мобилизира собствените енергийни източници на тялото чрез увеличаване на разграждането на мазнините (липолиза). Тази липолиза се катализира от β-адренорецептор-медиирано (предимно β3-адренорецептор) активиране на хормоночувствителната липаза. Повишаването на нивото на адреналин също води до освобождаване и образуване на нова глюкоза и по този начин до повишаване на нивото на кръвната захар (β2-адренорецептори). Този ефект се засилва от медиираното от α2-адренорецепторите инхибиране на производството на инсулин и медиираното от β-адренорецептора освобождаване на глюкагон. Адреналинът увеличава усвояването на глюкоза в мускулите. Адреналинът също води до увеличаване на енергийните разходи (предимно β2-адренорецептори). [10]
Централна нервна система
Наблюдаваните централни нервни ефекти като хормон на стреса се разглеждат като отразяващи, тъй като адреналинът, образуван в надбъбречната жлеза, не може да премине кръвно-мозъчната бариера. Независимо от това, локално произведеният адреналин може да бъде открит като невротрансмитер в някои неврони на централната нервна система. Тези неврони се срещат особено в областта на reticularis superficialis ventrolateralis. Точната функция на тези адренергични неврони все още не е известна, но се обсъжда роля в централното регулиране на кръвното налягане и барорецепторния рефлекс. [11]
Други ефекти
В резултат на освобождаване на адреналин или локално приложение на адреналин може да се наблюдава образуване на пот, настръхване (пиломоторен рефлекс) и разширяване на зеницата (мидриаза). Получавате и сухота в устата. Адреналинът също участва в съсирването на кръвта и фибринолизата.
химия
Адреналин, химически (R.) -1- (3,4-дихидроксифенил) -2- (N-метиламино) етанол, принадлежи към групата на катехоламините, която включва още норадреналин и допамин. Ефективната форма (еутомер) на адреналин има стереохимична (R.) Конфигурация [(R.) -Адреналин или (-) - адреналин]. (R.) -Адреналинът е около 20 до 50 пъти по-ефективен от (С.) -Адреналин. [12]
синтез
В литературата [13] са описани няколко метода за синтез на адреналин. Класическият процес на синтез се състои от три стъпки: катехол (1) се смесва с хлорооцетна киселина хлорид (2) до 3,4-дихидрокси-ω-хлорацетофенон (3) ацилиран. Реакцията съответства индиректно на ацилирането на Friedel-Crafts, предпочитаният път въпреки това води през междинния естер и по този начин включва пренареждане на Fries. Аминирането на хлорацетофенона с метиламин дава адреналон (4-ти); последващото намаляване осигурява рацемичен адреналин (5). Разделянето на рацемата е възможно с помощта наR.,3R.) -Възможна тартарова киселина.
Алтернативно, 3,4-диметоксибензалдехидът може също така да реагира с циановодородна киселина, за да образува цианохидрин, чието окисление дава нитрилокетон. Каталитичната редукция създава аминокетон, нежен н-След това метилирането осигурява вторичния амин. След това адреналинът се получава чрез хидролиза на фенил етерните функции, редукция и разделителна способност.
стабилност
Както всички катехоламини, адреналинът е чувствителен към окисляване. Един от продуктите на окисление на адреналина е адренохром. За окислението може да се използва сребърен (I) оксид (Ag2O). Окислението на адреналина може да се катализира и във воден разтвор чрез следи от железни и йодидни йони. Антиоксиданти като Б. Аскорбиновата киселина и натриевият метабисулфит могат да забавят образуването на адренохром. Скоростта на окисление също зависи от рН на разтвора. Леко киселинната стойност на рН се счита за оптимална стабилност.
Адреналинът като лекарство
области на приложение
В медицината адреналинът се използва предимно като спешно лекарство за сърдечно-белодробна реанимация при сърдечен арест и анафилактичен шок. Предлага се в различни дозирани форми и изисква рецепта.
Спешна медицина
За използване в спешна медицина, адреналинът се прилага интравенозно, алтернативно също интраосално или много рядко интракардиално. В настоящите препоръки на Европейския съвет за реанимация прилагането на адреналин по време на реанимация се препоръчва като стандарт, въпреки че няма плацебо-контролирано проучване при хора, което да показва полза за оцеляване от употребата на адреналин. [14]
Друга основна област на приложение на адреналина в медицината е циркулаторният шок, например при анафилактични реакции или сепсис. Анафилактичните реакции и шокът също се лекуват чрез интравенозно приложение на адреналин. Ако не може да се създаде венозен достъп по време на остър шоков случай, адреналинът също може да се прилага интрамускулно. За пациенти с тежки алергични реакции в миналото (напр. Заплашено задушаване поради подуване на глотичния оток) се предлагат предварително напълнени спринцовки с адреналин, които след това могат да се прилагат от засегнатото лице след излагане на алерген с появата на симптоми.
За използване при сърдечно-белодробна реанимация и шок, централизиращите ефекти на адреналина са на преден план. Активирането на α1-адренорецепторите свива малките кръвоносни съдове в кожата и бъбреците, докато големите централни кръвоносни съдове се разширяват. По този начин се казва, че адреналинът повишава коронарното и церебралното перфузионно налягане.
Респираторни заболявания
За използване като допълнително лекарство при остри Субглотичен ларингит (“Pseudo-Krupp”), адреналинът се предлага като разтвор за инхалация (InfectoKrupp Inhal ®). До 2002 г. инхалаторните препарати, съдържащи адреналин, също са одобрени за остро лечение на бронхиална астма в Германия. Когато обаче забраната за CFC влезе в сила, те бяха изтеглени от пазара. Следователно инхалаторната употреба на други адреналинови препарати за остро лечение на астматични оплаквания е извън одобрението на лекарството и съответства на употребата извън етикета.
Използването на адреналин при респираторни заболявания се основава на неговия бронхиален релаксиращ ефект, който се медиира чрез активирането на β2 адренорецепторите. Трябва обаче да се приемат системни нежелани реакции след абсорбция.
Локална вазоконстрикция
Адреналинът може да се използва и за локално стесняване на кръвоносните съдове в случай на кървене. Това вещество се използва и като вазоконстриктивна добавка към местните анестетици, за да се предотврати тяхното отстраняване и по този начин да се увеличи тяхната ефективност.
Вазоконстриктивният ефект се използва и за затваряне на съкращения в бокса. Този вазоконстриктивен ефект се основава на активирането на α1-адренорецептори на малки кръвоносни съдове в кожата и мускулната тъкан и последващото им стесняване.
Противоотрова
Адреналинът е вторият избор при отравяне с бета-блокери и може да се използва, когато няма наличен специфичен бета-агонист. [15] Въпреки това също няма фармацевтично одобрение за това спешно приложение; приложението съответства на употреба извън етикета.
Странични ефекти
Страничните ефекти на адреналина до голяма степен съответстват на основните му ефекти и се дължат на важността му като хормон на стреса. Адреналинът води до свиване на малки кръвоносни съдове, особено на кожата и бъбреците, съчетано с повишаване на кръвното налягане и, особено когато се прилага локално, от време на време некроза. При системна употреба сърдечни нежелани реакции като Б. сърдечна недостатъчност, пристъпи на стенокардия, инфаркт на миокарда, тахикардни аритмии, до камерно мъждене и сърдечен арест на преден план. Следователно приложението му е отчасти противоречиво. Системната употреба на адреналин може също да доведе до повишаване на нивото на кръвната захар (хипергликемия), намаляване на нивото на калий (хипокалиемия), метаболитна ацидоза и намаляване на концентрацията на магнезий (хипомагнезиемия). Освен това могат да се наблюдават мидриаза, затруднения при микцията, слюноотделяне, изпотяване с едновременно усещане за студ в крайниците, гадене, повръщане, замаяност и главоболие. Психологическите странични ефекти от употребата на адреналин могат да включват безпокойство, нервност, страх, халюцинации, гърчове и дори психози.
Взаимодействия
Някои инхалационни анестетици, които сенсибилизират сърцето към катехоламини, водят до повишен ефект на адреналин върху сърцето и по този начин до повишен риск от сърдечна недостатъчност, пристъпи на ангина пекторис, инфаркти и тахикардни аритмии.
Ефектите и страничните ефекти на адреналина могат също да бъдат увеличени чрез инхибиране на разграждането на адреналина или чрез увеличаване на освобождаването на (нор-) адреналин. Това може да се наблюдава особено при едновременна употреба на МАО инхибитори, леводопа, L-тироксин, теофилин, трициклични антидепресанти и резерпин.
На свой ред, адреналинът инхибира понижаващите кръвното налягане ефекти на алфа блокерите и сърдечните ефекти на бета блокерите. Тъй като адреналинът повишава нивата на кръвната захар, ефективността на пероралните антидиабетни лекарства е намалена.
дозировка
Адреналинът се прилага като разтвор интравенозно. Концентрацията в ампула обикновено е 1 mg/ml (известна също като адреналинов разтвор 1: 1000 или адреналинов разтвор 0,1%). Преди употреба обикновено се разрежда в съотношение 1:10 с 0,9% разтвор на натриев хлорид (след това наричан разтвор на адреналин 1: 10 000 или разтвор на адреналин 0,01%). Реанимационната доза е 1 mg на всеки 3-5 минути. [16] За ендобронхална употреба (остаряла) разреждането обикновено е 3:10 с 0,9% разтвор на натриев хлорид.