Жлъчни киселини Много повече от просто разтворители PZ - Pharmazeutische Zeitung

От Даниел Мерк, Julius Pollinger и Manfred Schubert-Zsilavecz/Жлъчните киселини отдавна се разглеждат само като разтворители на мазнини и мастноразтворими витамини. Днес знаем, че те също действат като сигнални молекули и действат чрез ядрени рецептори. Освен това те играят решаваща роля в регулирането на глюкозния и липидния метаболизъм.

Жлъчните киселини са амфифилни стероиди, които се образуват в черния дроб от холестерол и се секретират в тънките черва чрез жлъчните пътища. Излишъкът от жлъчка се концентрира в жлъчния мехур, съхранява се и се освобождава при нужда. Урсодезоксихолевата киселина и холевата киселина се използват като лекарства за лечение на чернодробни заболявания. Нищо от това не е ново. Откриването и изследването на двата рецептора и сензора на жлъчните киселини FXR и TGR5, които са важни за биосинтеза, транспорта и метаболизма на жлъчните киселини, предизвика движение в хепатологията. Лигандите на тези рецептори могат да отворят нови възможности за лечение. Пример: Обетихоловата киселина, производно на хенодеоксихолевата киселина, е в процес на одобрение за лечение на първичен жлъчен холангит.

Кратък поглед към физиологията

"width =" 300 "height =" 185 "/>

Сега тялото се нуждае от жлъчни киселини! Но не само за това . . .

Черният дроб е централният орган за биогенния синтез на жлъчните киселини. Те възникват от холестерола чрез няколко стъпки за модификация. Когато се образуват жлъчни киселини, основната стероидна структура се хидроксилира и редуцира, страничната верига се скъсява и окислява, за да образува функция на карбоксилна киселина. Жлъчните киселини се конюгират с таурин или глицин и се добавят към пула на жлъчните киселини. След като бъдат освободени в стомашно-чревния тракт, те се реабсорбират в тънките черва и се добавят отново към жлъчната киселина след преминаване през черния дроб (ентерохепатална циркулация, Фигура 1). Ежедневното ново производство на жлъчни киселини е около 600 mg.

Рециклирането на жлъчните киселини води до добавянето на образувана в черния дроб жлъчна киселина (CA) и хенодезоксихолова киселина (CDA), както и вторични жлъчни киселини към пула от вещества. Дезоксихолевата киселина (DCA), литохоловата киселина (LCA) и урсодезоксихолевата киселина (UDCA) се образуват в червата от първичните жлъчни киселини с помощта на чревни бактерии (Фигура 2).

Жлъчката се съхранява в жлъчния мехур. Крушовидният орган с дължина около 8 до 10 см е разположен в байпаса на екстрахепаталния жлъчен тракт и може да съхранява около 60 мл обем, което е значително по-малко от 150 до 175 мл жлъчка от черния дроб, които се носят там дневно. Намаляването на обема става чрез концентрация, която може да доведе до образуването на камъни в жлъчката. Около три четвърти от камъните в жлъчката се състоят главно от холестерол.

Рецептори на жлъчната киселина

Фигура 1: Ентерохепатален цикъл на жлъчните киселини

В допълнение към ролята си на детергенти за разтваряне на мастноразтворими хранителни компоненти и като крайни продукти за метаболитно елиминиране на холестерола, жлъчните киселини имат съществени функции като сигнални молекули. Понастоящем са известни два рецептора, чрез които жлъчните киселини контролират собствения си синтез, както и транспорта и метаболизма: ядрен фарнезоиден X рецептор (FXR) и свързан с мембраната G-свързан рецептор Takeda G протеинов рецептор 5 (TGR5).

FX рецепторите се намират особено в черния дроб, червата и бъбреците, където те контролират експресията на множество гени като лиганд-зависими транскрипционни фактори, активирани от жлъчните киселини. Те включват преди всичко гени на хомеостазата на жлъчните киселини като ензими за биосинтез, конюгация и метаболизъм на жлъчните киселини и транспортните протеини на жлъчните киселини. Чрез активиране на FXR, жлъчните киселини регулират собствения си метаболизъм, така че рецепторът е важен механизъм за отрицателна обратна връзка. Това има защитна роля, особено в черния дроб, тъй като FXR защитава чернодробните клетки от високи токсични вътреклетъчни концентрации на жлъчна киселина по този начин. Освен това, чрез контрола на други гени, FXR участва в регулирането на липидната и глюкозната хомеостаза и в някои случаи медиира противовъзпалителни ефекти. Поради тези свойства ядреният рецептор в момента се изследва клинично като нова цел, особено за лечение на чернодробни заболявания, но също така и на захарен диабет тип 2 и затлъстяване.

Рецепторът TGR5, свързан с G-протеин, се намира в мембраната в множество тъкани и предизвиква много ефекти чрез увеличаване на вътреклетъчните нива на cAMP. В панкреаса активирането на TGR5 насърчава освобождаването на инсулин от бета клетките, а в ентероендокринните клетки на червата освобождаването на глюкагон-подобен пептид 1 (GLP-1). В допълнение, след активирането на TGR5 в мускулите и мастната тъкан, консумацията на енергия се увеличава, така че рецепторът може да представлява много привлекателна цел за лечение на метаболитни заболявания и затлъстяване. Освен това има нефропротективни и противовъзпалителни ефекти.

Въпреки това, в момента не може да се предвиди бъдеща роля на TGR5 като терапевтична цел, тъй като активирането на рецептора чрез сенсибилизация на йонния канал TRPA1 води до силен сърбеж - силно стресиращ страничен ефект за пациентите. Освен това при експерименти с животни са наблюдавани неблагоприятни ефекти на различни агонисти на TGR5 върху сърдечно-съдовата система, както и увреждане на черния дроб и панкреаса. Досега само един агонист на TGR5 е изследван клинично и - противно на всички очаквания - е разочаровал.

Жлъчни киселини за терапия

Фигура 2: Първични и вторични жлъчни киселини

Урсодезоксихолевата киселина (пример: Ursofalk ® 250 mg капсули) е естествена вторична жлъчна киселина, която присъства само в малки количества в човешката жлъчка. Урсодезоксихолевата киселина (Фигура 2) се използва терапевтично:

за разтваряне на камъни в жлъчката, които са съставени от холестерол. Камъните в жлъчката не трябва да дават никакви сенки върху рентгеновите лъчи и не трябва да са по-големи от 15 mm в диаметър. Освен това, жлъчният мехур трябва да е функционален въпреки камъните в жлъчката;
за лечение на възпаление на стомашната лигавица поради рефлукс на жлъчни киселини (гастрит с рефлукс на жлъчката);
за лечение на симптоми на първичен жлъчен холангит/цироза (PBC, хронично заболяване на жлъчните пътища до и включително чернодробна цироза) при пациенти без декомпенсирана чернодробна цироза (дифузно хронично чернодробно заболяване, при което свързаното със заболяването намалено функциониране на черния дроб вече не може да бъде компенсирано).

Холевата киселина е преобладаващата първична жлъчна киселина при хората. При пациенти с вроден дефицит на 3β-хидрокси-Δ5-C27-стероидна оксидоредуктаза или Δ4-3-оксостероид-5β-редуктаза, биосинтезата на първичните жлъчни киселини е намалена или липсва. И двете вродени заболявания са изключително редки. Разпространението в Европа е около три до пет пациенти с дефицит на 3β-хидрокси-Δ5-C27 стероидни оксидоредуктази на десет милиона население. Разпространението на дефицита на Δ4-3-оксостероид-5β-редуктаза се оценява на десет пъти по-ниско. Ако не се лекуват, в черния дроб, серума и урината се образуват нефизиологични, холестатични и хепатотоксични метаболити на жлъчните киселини. Това може да доведе до чернодробна дисфункция и в крайна сметка животозастрашаваща чернодробна недостатъчност. Лекарството сираче Orphacol ® съдържа холева киселина и е показано при възрастни и деца на възраст от един месец, които имат вроден дефицит на тези ензими.

Друго обещаващо поле за приложение на жлъчните киселини и техните аналози е безалкохолният мастен черен дроб, за който понастоящем няма налична лекарствена терапия.

Внимание мастен черен дроб

Безалкохолната мастна чернодробна болест (NAFLD) включва спектър от заболявания, които се характеризират с повишено съхранение на мазнини в черния дроб. Те включват, наред с други

проста чернодробна стеатоза (безалкохолен мастен черен дроб, NAFL),
безалкохолен мастен чернодробен хепатит (NASH) и
мастна чернодробна цироза.

"width =" 240 "height =" 228 "/>

Тлъстият черен дроб може да увреди органа до цироза.

Повишеното съхранение на мазнини в черния дроб (стеатоза) се определя като натрупване на липиди в повече от 5 процента от хепатоцитите. Всички страни в Западното полукълбо имат високо разпространение на NAFLD. Понастоящем разпространението там е между 20 и 30 процента, а за NASH между 3 и 16 процента. Повечето азиатски и развиващите се страни имат ниско разпространение на NASH (около 10 процента) поради традиционния начин на живот и диета. В градовете стойността също е значително по-висока в тези страни.

Мастната чернодробна болест се разглежда като чернодробна проява на метаболитния синдром и се превърна в най-често срещаното хронично чернодробно заболяване в западните страни. До 100 процента от засегнатите са със затлъстяване, до 75 процента имат захарен диабет тип 2 и до 90 процента имат нарушение на липидния метаболизъм. NAFLD може да се определи като ендемичен в Европа и представлява значителна тежест за здравната система. Следователно са спешно необходими иновативни възможности за терапия.

Пациентите с леко затлъстяване на черния дроб (NAFL) показват малка или никаква прогресия. Около 10 до 20 процента от засегнатите обаче развиват неалкохолен стеатохепатит (NASH), който се характеризира с увреждане на чернодробните клетки, възпалителни реакции и фиброза. В допълнение, пациентите с мастен черен дроб са изложени на повишен риск от развитие на хепатоцелуларен карцином (HCC), особено тези с по-висока степен на фиброза. Липотоксичността, инсулиновата резистентност и оксидативният стрес допринасят за хепатоцелуларни увреждания.

NASH сега е причина за 10 процента от всички чернодробни трансплантации и е на трето място след хепатит С и алкохолен мастен черен дроб.

Промяната в начина на живот като единствената възможност

Няма целенасочена фармакотерапия за NAFLD. Фокусът на настоящите възможности за лечение е намаляване на теглото и устойчива промяна в начина на живот.

Тъй като инсулиновата резистентност е тясно свързана с NASH, метформин, пиоглитазон и витамин Е са клинично тествани за това показание. С оглед на резултатите от отрезвяващото проучване, комбинацията от метформин и пиоглитазон не се препоръчва за лечение на NASH без захарен диабет. Насоките на Американската асоциация за изследване на чернодробните заболявания (AASLD) препоръчват витамин Е като антиоксидант при пациенти с недиабет, потвърдено хистологично NASH.

Тестват се нови активни съставки

"width =" 180 "height =" 310 "/>

Метаболитен синдром и безалкохолен мастен черен дроб: тук има ясни връзки. Намаляването на теглото се счита за златен стандарт в терапията.

В момента има много интересни кандидати за развитие в клинични изпитвания, включително агонист FXR обетихолова киселина (Фигура 3). Това беше тествано срещу плацебо в 72-седмично проучване фаза II (FLINT) при 283 възрастни пациенти с NASH.

При 45% от пациентите в групата с обетихолова киселина хистологията на черния дроб се е подобрила значително в резултат, в сравнение с 21% в групата на плацебо. Освен това се наблюдава значително подобрение на нивата на чернодробните ензими в групата на обетихоловата киселина. Под верум 10% от пациентите заявяват, че страдат от лек до силен сърбеж. Наблюдава се и леко увеличение на общите и LDL нивата на холестерола. Когато хепатитът беше напълно излекуван, проучването FLINT просто пропусна прага на значимост, което обаче вероятно се дължи на факта, че не е извършена втора биопсия при около 30 пациенти на група.

Обетихоловата киселина (вероятно наименование на продукта Ocaliva ®) в момента е в късна фаза на клинично развитие за лечение на първичен жлъчен холангит (PBC, бивша първична билиарна цироза). Одобрение за тази индикация може да се очаква тази година. Предназначен е да обхваща лечението на пациенти, които не се повлияват от лечение с UDCA или които не могат да понасят това лекарство. Понастоящем UDCA е единственото лекарство, одобрено за лечение на PBC. Точният му механизъм на действие е обект на интензивни изследвания, но все още не е окончателно изяснен. Не може обаче да се предположи, че FXR ще има решаващ дял в момента.

PBC е рядко чернодробно заболяване, което е свързано с автоимунно разрушаване на жлъчните пътища. ПХБ обикновено се развива бавно и незабелязано, но също така може да прогресира бързо и да причини сериозни оплаквания. Най-честите симптоми включват сърбеж и умора. Жените са засегнати много по-често, вероятно 1/1000 жени над 40 години. В Европа около 6% от всички чернодробни трансплантации се основават на това заболяване.

В допълнение към обетихоловата киселина, други вещества също са в напреднали клинични изпитвания за лечение на PBC. Симтузумаб е моноклонално антитяло, което се тества в три фази IIb клинични изпитвания за лечение на фиброза при пациенти с NASH и първичен склерозиращ холангит (PSC). Целта на антитялото е лизил оксидазният хомолог-2 (LOXL2), извънклетъчен матричен ензим, който насърчава развитието на фиброза чрез омрежването на колагеновите влакна.

GS-4997 е инхибитор с ниско молекулно тегло на киназата 1, регулираща сигнала за апоптоза (ASK1). Той насърчава възпалението, апоптозата и фиброзата с повишения оксидативен стрес, свързан с патогенезата на NASH. Понастоящем кандидатът за клинично развитие се изследва във фаза II проучване при пациенти с NASH и умерена до тежка чернодробна фиброза.