Защо е важно да разберем защо сме дебели Max-Planck-Gesellschaft
Катедра по епигенетика
Метаболитни болести и 21 век
Бързото нарастване на затлъстяването сред населението и свързаното с това нарастване на вторичните заболявания представляват голямо предизвикателство за нашата здравна система.Три от всеки четирима с много наднормено тегло развиват тези вторични заболявания, но изненадващо метаболизмът на една четвърт остава здрав в дългосрочен план. Понастоящем неизвестна причина за това е открита в сътрудничество с австрийски учени: ензимът хем оксигеназа-1 (HO-1, [1]). Биопсиите на черен дроб и мазнини от затлъстели мишки и хора, които бяха изследвани в сътрудничество с Медицинския университет във Виена и Частния университет Парацелз в Залцбург, показват различни стойности на HO-1. Това показва, че хората с ниски стойности на HO-1 много рядко развиват вторични заболявания, докато хората с високи стойности на HO-1 са засегнати много по-често (Фиг. 1). Тази корелация между вторичните заболявания и HO-1 е по-голяма от, например, теглото, процента на мазнините или количеството на коремните мазнини. Това показва, че HO-1 има пряко влияние върху това дали човек с наднормено тегло развива вторични заболявания или не.
Фиг. 1: HO-1 насърчава възпалението в мастната тъкан в случай на затлъстяване. Здравата мастна тъкан (вляво) обикновено не съдържа фагоцити (оцветени в зелено), които обаче често се срещат в метаболитно болната тъкан (вдясно).
За да се разгледа по-отблизо тази хипотеза, бяха проведени разследвания в сътрудничество с Харалд Естербауер от Медицинския университет във Виена нокаут-Мишки. Ако ензимът HO-1 в макрофагите, т.е. клетките на имунната система, бъде отстранен, тези мишки остават трайно здрави, въпреки че са много затлъстели и не развиват диабет и мастен черен дроб като техните генетично непроменени братя и сестри. Мастната тъкан на генетично немодифицирани мишки с наднормено тегло показва високи натрупвания на противовъзпалителни макрофаги, които могат да причинят диабет тип 2 и хронично възпаление. Ако ензимът се отстрани от макрофагите, тези фагоцити обаче не се натрупват и мишката остава здрава.
След това HO-1 беше изключен в чернодробните клетки и това също имаше положителен ефект върху животните. Дори когато тези животни са били хранени с много високоенергийна храна за дълго време и са развили затлъстяване, чернодробните клетки са реагирали по-добре на инсулин и увреждането на черния дроб не е настъпило. HO-1 насърчава инсулиновата резистентност в чернодробните клетки и по този начин диабет чрез промяна на инсулиновите рецептори върху клетката чрез междинни стъпки. В допълнение, активността на митохондриите, клетъчните електроцентрали, е значително по-висока в чернодробните клетки без HO-1 - консумираната чрез храната енергия не се съхранява под формата на мазнини или други енергийни източници, а се преработва по-бързо. В същото време митохондриите показват повишено производство на антиоксиданти. Това директно намалява възпалителното състояние на имунната система и в същото време повишава чувствителността на организма към инсулин - и двата са решаващи фактори за метаболитно здравословно състояние. Тези резултати опровергават предишни проучвания, които предполагат, че HO-1 е противовъзпалителен ензим.
Нашето проучване предлага обещаващи подходи за ранна диагностика и лечение на вторични заболявания, свързани със затлъстяването. HO-1 може да играе централна роля и при други заболявания, които са свързани с нарушена функция на митохондриите и възпаление. Първите резултати за терапевтичните инхибитори се очакват след две до три години.
Като баща, като син
Фиг. 2: Генетично идентични мухи, чиито бащи са яли храна с високо съдържание на захар, показват по-отворена хроматинова структура, разпознаваема вдясно по червените пигментирани фасети. В резултат на това тези мухи показват и по-леко затлъстяване.
Затлъстяването се наследява до известна степен. Досега, така наречените проучвания за асоцииране в целия геном (GWAS) наистина са се позовавали на няколко специфични гена, но това не може да обясни настоящото увеличение на хората с наднормено тегло в популацията. Така че трябва да има друг компонент, който е отговорен за това увеличение. Влиянията на околната среда, както е показано в много примери междувременно, могат да променят генната експресия и тези промени могат да бъдат наследствени, при което ДНК кодът остава същият. Това явление е известно като епигенетика. В проучване, проведено съвместно с колеги от Испания и Швеция, показахме как твърде много захар в диетата на плодовете на бащите води до затлъстяване при техните синове [2]. Въпреки очевидните разлики между мухите и хората, тези резултати са от значение, тъй като същите промени могат да бъдат намерени, например, при еднояйчни, т.е. генетично еднояйчни близнаци, единият от които наднормено тегло.
За да се разбере кои гени са необходими за прехвърлянето на информация от бащите към синовете, бяха проведени експерименти с други мутанти. Установено е, че ензимите, които медиират метилирането на хистон-3-К9 и хистон-3-К27, са от съществено значение за наследяването на затлъстяването. Тези ензими - отговорни за плътната опаковка на ДНК - са по-слабо изразени в потомството с наднормено тегло (Фиг. 2). Резултатите от други изследвания, които разглеждат затлъстяването при мишки и хора, показват, че тези резултати са от значение и за нас, хората. Същите гени, които са отговорни за плътното опаковане на ДНК, също са по-слабо изразени при мишки с наднормено тегло и хора.
перспектива
Благодарение на представените по-горе изследвания вече може да се разбере по-добре защо някои хора с наднормено тегло развиват вторични заболявания, а други не. Би било интересно да се знае за кои други заболявания механизмът на HO-1 е определящ. Понастоящем акцентът трябва да бъде и върху разработването на лекарства. Проучването с мухите показва защо някои от нас развиват наднормено тегло и какво влияние могат да окажат бащите ни върху него. Също така би било особено интересно да се провери кои други свойства могат да бъдат наследени по този начин и как това наследство може да бъде предотвратено или също използвано.